Annoksen korotus- ja laajennustutkimus ZE46-0134:n turvallisuuden, farmakokinetiikkaa, PD- ja tehokkuutta arvioimiseksi aikuisilla, joilla on FLT3-mutatoitunut uusiutunut tai refraktaarinen akuutti myelooinen leukemia

Sisällyttämiskriteerit:

• 1. Potilaalta tai laillisesti valtuutetulta edustajalta on hankittava kirjallinen suostumus ennen tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä (mukaan lukien kielletyn lääkityksen peruuttaminen, jos mahdollista).

  2. Potilas on ≥18-vuotias tietoisen suostumuksen saamisen aikaan. 3. Potilas ei ole resistentti tai uusiutunut ensilinjan AML-hoidon jälkeen (HSCT:n kanssa tai ilman).

  4. Potilaalla on oltava vahvistettu FLT3 ITD-, TKD- tai ITD-F691L-mutaatio viimeisten 90 päivän aikana hoidon puuttuessa tai seulontajakson aikana 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen antamista C1D1:llä, jos hoitoa on annettu.

  5. Potilaiden on täytynyt olla aiemmin hoidettu Gilteritinibillä, jos sairauden etenemistä ei ole saatu pysäytettyä, tai he eivät tutkijan mielestä täytä Gilteritinib-hoidon kriteerejä tai ovat valinneet olla saamatta Gilteritinib-hoitoa sosiaalisista syistä.

  6. Potilaiden elinajanodote on tutkijan näkemyksen mukaan vähintään 3 kuukautta.

  7. Potilaalla on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤2.

  8. Potilaan on täytettävä seuraavat kliinisissä laboratoriotesteissä osoitetut kriteerit:

  a. Seerumin aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × normaalin yläraja (ULN) b. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​× ULN, ellei se johdu Gilbertin taudista c. Arvioitu glomerulussuodatuksen (eGFR) nopeus >50 ml/min laskettuna ruokavalion muutos munuaissairaudessa -yhtälöllä.

  9. Naispotilaat:

  a. Jos ei ole hedelmällistä, eli kirurgisesti steriloitu (kohdun poisto, molemminpuolinen salpingektomia, molemminpuolinen munanpoisto) vähintään 6 viikkoa ennen seulontakäyntiä tai postmenopausaalisessa (jossa postmenopausaaliseksi määritellään kuukautisten puuttuminen 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä ja follikkelia stimuloivaa hormonitaso (FSH) vastaa vaihdevuosien jälkeistä tilaa paikallisten laboratorioohjeiden mukaan) tai b. Jos hän on hedelmällisessä iässä, hänen on: i. Tee negatiivinen seerumin raskaustesti seulontakäynnillä ja virtsaraskaustesti klinikalle tullessa päivänä-1.

ii. Sovi, ettet yritä tulla raskaaksi tai luovuttaa munasoluja suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta ennen kuin vähintään 45 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

iii. Suostu käyttämään riittävää ehkäisyä (määriteltynä miespuolisen kumppanin käyttämänä kondomin kanssa yhdistettynä erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöön seulonnasta vähintään 45 päivään viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta, ellei yksinomaan samaa sukupuolta olevan suhteen tai pidättyvä sitoutuneena elämäntapana).

10. Miespotilaiden ja heidän hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten puolisoiden/kumppanien tulee suostua käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä, joka koostuu kahdesta ehkäisymuodosta (joista vähintään yhden on oltava estemenetelmä) alkaen seulonnasta ja jatkuvasta koko tutkimusjakson ajan ja 45 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen. Miespotilas ei saa luovuttaa siittiöitä seulonnasta alkaen ja koko tutkimusjakson ajan eikä 45 päivään viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaalta tai laillisesti valtuutetulta edustajalta on hankittava kirjallinen suostumus ennen tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä (mukaan lukien kielletyn lääkityksen peruuttaminen, jos mahdollista).
2. Potilas on ≥18-vuotias tietoisen suostumuksen saatuaan.
3. Potilas ei reagoi ensilinjan AML-hoitoon tai uusiutuu sen jälkeen (HSCT:n kanssa tai ilman).
4. Potilaalla on oltava vahvistettu FLT3 ITD-, TKD- tai ITD-F691L-mutaatio viimeisten 90 päivän aikana hoidon puuttuessa tai seulontajakson aikana 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen antamista C1D1:llä, jos hoitoa on annettu.
5. Potilaiden on täytynyt olla aiemmin hoidettu Gilteritinibillä, jos sairauden etenemistä ei ole saatu pysäytettyä, tai jos potilas ei ole tutkijan mielestä täyttänyt Gilteritinib-hoidon kriteerejä, tai jos potilas on sosiaalisista syistä päättänyt olla saamatta Gilteritinib-hoitoa.
6. Potilaiden elinajanodote on tutkijan näkemyksen mukaan vähintään 3 kuukautta.
7. Potilaalla on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤2.

8. Potilaan on täytettävä seuraavat kliinisissä laboratoriotesteissä osoitetut kriteerit:

   1. Seerumin aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × normaalin yläraja (ULN)
   2. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​× ULN, ellei se johdu Gilbertin taudista
   3. Arvioitu glomerulussuodatuksen (eGFR) nopeus >50 ml/min laskettuna ruokavalion muutos munuaissairaudessa -yhtälöllä.

9. Naispotilaat:

   1. Jos ei ole hedelmällistä, eli kirurgisesti steriloitu (kohdun poisto, molemminpuolinen salpingektomia, molemminpuolinen munanpoisto) vähintään 6 viikkoa ennen seulontakäyntiä tai postmenopausaalisessa (jossa postmenopausaaliseksi määritellään kuukautisten puuttuminen 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä ja follikkelia stimuloivaa hormoni (FSH) -taso vastaa vaihdevuosien jälkeistä tilaa paikallisten laboratorioohjeiden mukaan) tai
   2. Jos olet hedelmällisessä iässä, hänen tulee:

   i. Tee negatiivinen seerumin raskaustesti seulontakäynnillä ja virtsaraskaustesti klinikalle tullessa päivänä-1.

   ii. Sovi, ettet yritä tulla raskaaksi tai luovuttaa munasoluja suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta ennen kuin vähintään 45 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

   iii. Suostu käyttämään riittävää ehkäisyä (määriteltynä miespuolisen kumppanin käyttämänä kondomin kanssa yhdistettynä erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöön seulonnasta vähintään 45 päivään viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta, ellei yksinomaan samaa sukupuolta olevan suhteen tai pidättyvä sitoutuneena elämäntapana).

10. Miespotilaiden ja heidän naispuolistensa/kumppaniensa, jotka voivat tulla raskaaksi, tulee sopia käyttävänsä erittäin tehokasta ehkäisyä, joka koostuu kahdesta ehkäisymuodosta (joista vähintään yhden on oltava estemenetelmä) alkaen seulonnasta ja jatkettava koko tutkimusjakson ajan ja 45 vuoden ajan. päivää viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen. Miespotilas ei saa luovuttaa siittiöitä seulonnasta alkaen ja koko tutkimusjakson ajan eikä 45 päivään viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen.

Poissulkemiskriteerit

1. Eristetyn myelooisen sarkooman diagnoosi (eli potilailla on oltava veren tai luuytimen osallisuus AML:ssä)
2. Akuutti promyelosyyttinen leukemia (FAB M3)
3. AML:n aktiivinen keskushermosto (CNS).
4. Leukostaasin kliiniset merkit/oireet, jotka vaativat kiireellistä hoitoa
5. Tunnettu aktiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), hepatiitti B tai hepatiitti C aiheuttama infektio. Potilaat, joilla on positiivinen B- tai C-hepatiitti serologia, vaativat negatiivisen polymeraasiketjureaktiotestin (PCR) viruksen varalta päästäkseen hoitoon
6. Disseminoitu intravaskulaarinen koagulopatia, johon liittyy aktiivista, hallitsematonta verenvuotoa tai merkkejä tromboosista.
7. Potilaat, jotka ovat saaneet tutkimusainetta (mihin tahansa indikaatioihin) 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä; jos aineen puoliintumisaikaa ei tunneta, potilaiden on odotettava 1 viikko ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Tutkimushenkilö on sellainen, jolle ei ole paikallisen sääntelyviranomaisen hyväksymää indikaatiota.
8. Systeeminen antineoplastinen hoito 5 puoliintumisajan sisällä tai sädehoito 1 viikon sisällä ennen protokollan aloittamista, lukuun ottamatta hydroksiureaa, jonka sallitaan kontrolloida valkosolujen määrää.
9. Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät
10. Potilaat, joilla on psykologisia, perheeseen liittyviä, sosiaalisia tai maantieteellisiä tekijöitä, muita merkittäviä terveydentilaa, laboratoriopoikkeavuuksia, jotka muutoin estävät heitä antamasta tietoista suostumusta protokollan mukaisesti, mahdollisesti haittaavat tutkimushoidon ja seurannan noudattamista tai häiritsevät tulosten tulkintaa tutkimuksesta.
11. Potilaat, joilla on seuraavat sairaudet, suljetaan pois: hallitsematon rinnakkaissairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, vakava sydämen rytmihäiriö, sydäninfarkti, jossa on viitteitä jäljellä olevista poikkeavuuksista 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista (troponiini (säännöllinen tai korkea). herkkyys) pelkkä vuoto ei sisälly, jos jäännöshäiriötä ei ole, New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, vaikeat hallitsemattomat kammiorytmihäiriöt tai elektrokardiografiset todisteet akuutista iskemiasta tai aktiivisen johtumisjärjestelmän poikkeavuuksista. Potilaita, joilla on samanaikaisia ​​lääketieteellisiä sairauksia, jotka estävät yhdistelmän turvallisuusarvioinnin, ei pidä ottaa mukaan.
12. Infektio on AML:n yleinen piirre, ja potilaat, joilla on aktiivinen infektio, voivat ilmoittautua, jos infektio on tutkijan mielestä hallinnassa. Potilaita, joilla on hallitsematon infektio, ei saa ottaa mukaan, ennen kuin infektio on hoidettu ja saatu hallintaan.