Estudo de escalonamento e expansão de dose para avaliar segurança, farmacocinética, PD e eficácia de ZE46-0134 em adultos com leucemia mieloide aguda recidivante ou refratária com mutação FLT3

Critério de inclusão:

• 1. O consentimento informado por escrito deve ser obtido do paciente ou representante legalmente autorizado antes de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo (incluindo a retirada de medicamentos proibidos, se aplicável).

  2. O paciente tem ≥18 anos de idade no momento da obtenção do consentimento informado. 3. O paciente é refratário ou teve recidiva após terapia de LMA de primeira linha (com ou sem TCTH).

  4. O paciente deve ter uma mutação FLT3 ITD, TKD ou ITD-F691L confirmada documentada nos últimos 90 dias na ausência de terapia ou dentro do período de triagem de 28 dias) antes da administração do medicamento em estudo em C1D1 se a terapia foi administrada.

  5. Os pacientes devem ter sido tratados anteriormente com Gilteritinibe sem falha na interrupção da progressão da doença, ou não atenderam aos critérios para tratamento com Gilteritinibe na opinião do Investigador, ou optou por não fazer tratamento com Gilteritinibe por razões sociais.

  6. Os pacientes têm expectativa de vida de pelo menos 3 meses na opinião do Investigador.

  7. O paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

  8. O paciente deve atender aos seguintes critérios indicados nos exames laboratoriais clínicos:

  a. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) séricas ≤2,5 × limite superior do normal (ULN) b. Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× LSN, a menos que seja devido à doença de Gilbert c. Taxa estimada de filtração glomerular (TFGe) de >50 mL/min, conforme calculado pela equação de Modificação da Dieta na Doença Renal.

  9. Pacientes do sexo feminino:

  a. Se não tiver potencial para engravidar, ou seja, esterilizado cirurgicamente (histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral) pelo menos 6 semanas antes da consulta de triagem ou pós-menopausa (onde a pós-menopausa é definida como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa e um agente folículo-estimulante nível hormonal (FSH) consistente com o estado pós-menopausa, de acordo com as diretrizes laboratoriais locais), ou b. Se tiver potencial para engravidar, deve: i. Ter um teste de gravidez sérico negativo na consulta de triagem e teste de gravidez na urina na admissão na clínica no Dia 1.

ii. Concorde em não tentar engravidar ou doar óvulos desde a assinatura do termo de consentimento até pelo menos 45 dias após a última dose do medicamento do estudo.

iii. Concordar em usar contracepção adequada (definida como o uso de preservativo pelo parceiro masculino combinado com o uso de um método contraceptivo altamente eficaz desde a triagem até pelo menos 45 dias após a última dose do medicamento do estudo, se não exclusivamente em um relacionamento do mesmo sexo ou abstinente como um estilo de vida comprometido).

10. Pacientes do sexo masculino e suas esposas/parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção altamente eficaz que consiste em 2 formas de controle de natalidade (pelo menos 1 das quais deve ser um método de barreira) começando na triagem e continuando durante todo o período do estudo e por 45 dias após a administração final do medicamento do estudo. Paciente do sexo masculino não deve doar esperma a partir da triagem e durante todo o período do estudo e por 45 dias após a administração final do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. O consentimento informado por escrito deve ser obtido do paciente ou representante legalmente autorizado antes de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo (incluindo a retirada de medicamentos proibidos, se aplicável).
2. O paciente tem ≥18 anos de idade no momento da obtenção do consentimento informado.
3. O paciente é refratário ou recidivante após terapia de LMA de primeira linha (com ou sem TCTH).
4. O paciente deve ter uma mutação FLT3 ITD, TKD ou ITD-F691L confirmada documentada nos últimos 90 dias na ausência de terapia ou dentro do período de triagem de 28 dias) antes da administração do medicamento em estudo em C1D1 se a terapia tiver sido administrada.
5. Os pacientes devem ter sido tratados anteriormente com Gilteritinibe sem falha na interrupção da progressão da doença, ou não atender aos critérios para tratamento com Gilteritinibe na opinião do Investigador, ou optar por não receber tratamento com Gilteritinibe por razões sociais.
6. Os pacientes têm expectativa de vida de pelo menos 3 meses na opinião do Investigador.
7. O paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

8. O paciente deve atender aos seguintes critérios, conforme indicado nos exames laboratoriais clínicos:

   1. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) séricas ≤2,5 × limite superior do normal (LSN)
   2. Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× LSN, a menos que seja devido à doença de Gilbert
   3. Taxa estimada de filtração glomerular (TFGe) de >50 mL/min, conforme calculado pela equação de Modificação da Dieta na Doença Renal.

9. Pacientes do sexo feminino:

   1. Se não tiver potencial para engravidar, ou seja, esterilizado cirurgicamente (histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral) pelo menos 6 semanas antes da consulta de triagem ou pós-menopausa (onde a pós-menopausa é definida como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa e um agente folículo-estimulante nível hormonal (FSH) consistente com o estado pós-menopausa, de acordo com as diretrizes laboratoriais locais), ou
   2. Se tiver potencial para engravidar, deve:

   eu. Ter um teste de gravidez sérico negativo na consulta de triagem e teste de gravidez na urina na admissão na clínica no Dia 1.

   ii. Concorde em não tentar engravidar ou doar óvulos desde a assinatura do termo de consentimento até pelo menos 45 dias após a última dose do medicamento do estudo.

   iii. Concordar em usar contracepção adequada (definida como o uso de preservativo pelo parceiro masculino combinado com o uso de um método contraceptivo altamente eficaz desde a triagem até pelo menos 45 dias após a última dose do medicamento do estudo, se não exclusivamente em um relacionamento do mesmo sexo ou abstinente como um estilo de vida comprometido).

10. Pacientes do sexo masculino e suas esposas/parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção altamente eficaz que consiste em 2 formas de controle de natalidade (pelo menos 1 das quais deve ser um método de barreira) começando na triagem e continuando durante todo o período do estudo e por 45 dias após a administração final do medicamento do estudo. Paciente do sexo masculino não deve doar esperma a partir da triagem e durante todo o período do estudo e por 45 dias após a administração final do medicamento do estudo.

Critério de exclusão

1. Diagnóstico de sarcoma mieloide isolado (ou seja, os pacientes devem ter envolvimento sanguíneo ou medular com LMA)
2. Leucemia promielocítica aguda (FAB M3)
3. Envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC) pela LMA
4. Sinais/sintomas clínicos de leucostase que requerem terapia urgente
5. Infecção ativa conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C. Pacientes com histórico de sorologia positiva para hepatite B ou C requerem um teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) negativo para o vírus iniciar a terapia
6. Coagulopatia intravascular disseminada com sangramento ativo e incontrolável ou sinais de trombose.
7. Pacientes que receberam um agente experimental (para qualquer indicação) dentro de 5 meias-vidas do agente; se a meia-vida do agente for desconhecida, os pacientes deverão esperar 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo. Um agente experimental é aquele para o qual não há indicação aprovada pela autoridade reguladora local.
8. Terapia antineoplásica sistêmica dentro de 5 meias-vidas ou radioterapia dentro de 1 semana antes do início do protocolo, com exceção da hidroxiureia, que é permitida para controlar a contagem de glóbulos brancos.
9. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando
10. Pacientes com fatores psicológicos, familiares, sociais ou geográficos, outras condições médicas significativas, anomalias laboratoriais que de outra forma os impeçam de dar consentimento informado, seguir o protocolo, potencialmente dificultam a adesão ao tratamento e acompanhamento do estudo ou confundiriam a interpretação dos resultados do estudo.
11. Serão excluídos pacientes com o seguinte: doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca grave, infarto do miocárdio com evidência de anormalidades residuais nos 6 meses anteriores à inscrição (Troponina (regular ou alta sensibilidade) apenas vazamento não incluído se não houver disfunção residual), insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativa. Pacientes com comorbidades médicas que impeçam a avaliação de segurança da combinação não devem ser inscritos.
12. A infecção é uma característica comum da LMA, pacientes com infecção ativa podem se inscrever, desde que a infecção esteja sob controle na opinião do investigador. Pacientes com infecção não controlada não serão inscritos até que a infecção seja tratada e controlada.