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评估 ZE46-0134 在 FLT3 突变复发性或难治性急性髓系白血病成人患者中的安全性、PK、PD 和疗效的剂量递增和扩展研究

2025年12月24日 更新者：Lomond Therapeutics Holdings, Inc.

一项开放标签、剂量递增和剂量扩展、多中心临床试验，评估 ZE46-0134 在 FLT3 突变复发或难治性急性髓系白血病 (AML) 成人患者中的安全性、药代动力学、药效学和初步疗效

这是一项旨在评估ZE46-0134在FLT3突变的复发或难治性急性髓系白血病患者中的药代动力学、药效学和初步疗效的临床研究

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

这是一项 1 期、开放标签、多中心、剂量递增和剂量优化研究，旨在评估 ZE46-0134 在患有 FLT3-ITD 和 FLT3-ITD 的复发或难治性 AML 成年患者中的安全性、耐受性、PK、PD 和初步疗效。 /或FLT3-TKD突变。 因 AML 而门诊或住院的 AML 患者可以参加该研究。

该研究将分两部分进行：第 1 部分将是剂量递增和 MTD 的确定，第 2 部分将是剂量扩展。

在该研究的第 1 部分中，3 至 6 名符合条件的患者将被依次纳入 5 个计划剂量水平队列中的每一个。 患者将接受最多 24 个周期（每个周期 28 天）的研究治疗。 对于 24 个治疗周期后继续获益的患者，将考虑继续 ZE46-0134 治疗。

在第 2 部分中，剂量扩展阶段将涉及在 2 个剂量组中招募最多 30 名患者（即每个组 15 名患者）。 ZE46-0134 将按照研究第 1 部分的描述进行给药。 研究第 2 部分中使用的剂量将根据研究第 1 部分的数据确定。

指示背景信息：

急性髓系白血病 (AML) 包括一组异质性侵袭性血细胞癌，由骨髓 (BM) 中恶性造血前体细胞的克隆扩增引起，是最常诊断的成人白血病，诊断时的中位年龄为 68 岁。总生存（OS）率为29.8%。 随着患者年龄的增长，生命每增加 10 年，5 年 OS 就会降低 10%，其中年龄 >85 岁的患者的 5 年 OS 为 0.4%1。 此外，缓解率和 OS 取决于许多其他因素，包括细胞遗传学、既往 BM 疾病和合并症。

FMS 样酪氨酸激酶-3 (FLT3) 是一种受体酪氨酸激酶 (RTK)，主要在未成熟造血祖细胞和造血干细胞上表达。 当FLT3配体与FLT3结合时，FLT3信号传导启动，通过自磷酸化诱导FLT3二聚化和激活。 然后激活磷酸肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B (PI3K/PKB)、丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 和 JAK2/STAT5 的下游信号传导，从而导致细胞增殖并抑制细胞凋亡2。

FLT3 激酶直接参与血液系统恶性肿瘤，特别是 AML 的发病机制。 FLT3 突变是 AML 患者中最常见的突变。 FLT3 的激活突变，即 FLT3 内部串联重复 (ITD) 和 FLT3 酪氨酸激酶结构域 (TKD) 突变，占所有 AML 病例的 30%2。 这些突变的结果是，FLT3 受体持续激活，导致下游信号通路、PI3K/AKT、MAPK 以及信号转导和转录激活因子 (STAT5) 持续激活，从而导致细胞增殖增加和细胞凋亡减少。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

150

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

学习地点

  • 台湾
      • New Taipei City、台湾、235041
        • 尚未招聘
        • Taipei Medical University-Shuang Ho Hospital, Ministry of Health and Welfare
        • 接触：
      • Taichung、台湾、404327
        • 尚未招聘
        • China Medical University Hospital
        • 接触：
      • Tainan、台湾、704302
        • 尚未招聘
        • National Cheng Kung University Hospital
        • 接触：
      • Xitun、台湾、407219
        • 尚未招聘
        • Taichung Veterans General Hospital
        • 接触：
  • 澳大利亚
    • Victoria
      • Melbourne、Victoria、澳大利亚、3004
        • 招聘中
        • The Alfred Hospital
        • 接触：
      • Melbourne、Victoria、澳大利亚、3128
        • 招聘中
        • Eastern Health - Box Hill Hospital
        • 接触：
    • Western Australia
      • Perth、Western Australia、澳大利亚、6009
        • 招聘中
        • Linear Clinical Research Ltd
        • 接触：
          • Carolyn Grove, Prof
  • 美国
    • California
      • Los Angeles、California、美国、90095
        • 招聘中
        • University of California, Los Angeles
        • 接触：
          • Schiller
      • San Francisco、California、美国、94143
        • 招聘中
        • University of California, San Francisco
        • 接触：
          • Olin
    • Georgia
      • Atlanta、Georgia、美国、30322
        • 招聘中
        • Emory University
        • 接触：
          • Blum
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、美国、60637
        • 招聘中
        • The University of Chicago
        • 接触：
          • Stock
    • Kansas
      • Lawrence、Kansas、美国、66160
        • 招聘中
        • University of Kansas
        • 接触：
          • LIN
    • Maryland
      • College Park、Maryland、美国、20742
        • 招聘中
        • University of Maryland
        • 接触：
          • Baer
    • New York
      • New York、New York、美国、10065
        • 招聘中
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
        • 接触：
          • Stein
    • North Carolina
      • Chapel Hill、North Carolina、美国、27514
        • 招聘中
        • University of North Carolina
        • 接触：
          • Zeidner
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、美国、45219
        • 招聘中
        • University of Cincinnati
        • 接触：
          • Curran
      • Columbus、Ohio、美国、43210
        • 招聘中
        • The Ohio State University
        • 接触：
          • Handa
    • Oregon
      • Portland、Oregon、美国、97239
        • 招聘中
        • Oregon Health & Science University
        • 接触：
          • Swords
    • Texas
      • Dallas、Texas、美国、75390
        • 招聘中
        • The University of Texas Southwestern Medical Center
        • 接触：
          • Madanat
  • 韩国
      • Seoul、韩国、03080
        • 尚未招聘
        • Seoul National University Hospital
        • 接触：
      • Seoul、韩国、02841
        • 尚未招聘
        • Korea University Anam Hospital
        • 接触：
      • Seoul、韩国、06591
        • 尚未招聘
        • The Catholic University of Korea Seoul St. Mary's Hospital
        • 接触：
    • Gyeonggi-do
      • Incheon、Gyeonggi-do、韩国、21565
        • 尚未招聘
        • Gachon University Gil Medical Center
        • 接触：

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 成人
  • 年长者

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 1. 在进行任何研究相关程序（包括撤回禁用药物，如果适用）之前，必须获得患者或合法授权代表的书面知情同意书。

    2. 获得知情同意时患者年龄≥18岁。 3. 患者在一线 AML 治疗（联合或不联合 HSCT）后难治或复发。

    4. 患者必须在过去 90 天内（如果未接受治疗）或在对 C1D1 进行研究药物给药（如果已接受治疗）之前的筛选期（28 天）内记录有确认的 FLT3 ITD、TKD 或 ITD-F691L 突变。

    5. 患者必须既往接受过 Gilteritinib 治疗但未能阻止疾病进展，或研究者认为不符合 Gilteritinib 治疗标准，或因社会原因选择不接受 Gilteritinib 治疗。

    6. 研究者认为患者的预期寿命至少为 3 个月。

    7. 患者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态≤2。

    8. 患者必须符合临床实验室测试所示的以下标准：

    A。血清天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5×正常上限（ULN） b． 血清总胆红素≤1.5 × ULN，除非由于吉尔伯特病 c． 根据肾病饮食修改方程计算，估计肾小球滤过 (eGFR) 率 >50 mL/min。

    9、女性患者：

    A。 如果具有非生育能力，即在筛查访视前至少 6 周或绝经后（其中绝经后定义为在没有其他医疗原因和卵泡刺激的情况下 12 个月没有月经）进行手术绝育（子宫切除术、双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术）激素 (FSH) 水平与绝经后状态一致（根据当地实验室指南），或 b. 如果有生育潜力，必须：筛查访视时的血清妊娠检测结果为阴性，第一天入院时的尿妊娠检测结果为阴性。

二.同意在签署同意书后至少 45 天内不要尝试怀孕或捐献卵子。

三. 同意使用适当的避孕措施（定义为从筛查开始直至最后一次服用研究药物后至少 45 天，男性伴侣使用安全套并结合使用高效避孕方法，如果不是完全在同性关系中）或节欲作为一种坚定的生活方式）。

10. 有生育能力的男性患者及其女性配偶/伴侣必须同意使用高效避孕措施，包括 2 种节育方法（其中至少一种必须是屏障方法），从筛查开始一直持续到整个研究期间，最后一次研究药物给药后45天。 从筛选开始、整个研究期间以及最后一次研究药物给药后 45 天内，男性患者不得捐献精子。

排除标准：

  1. 在进行任何研究相关程序（包括撤回禁用药物，如果适用）之前，必须获得患者或合法授权代表的书面知情同意。
  2. 获得知情同意时患者年龄≥18岁。
  3. 患者在一线 AML 治疗（有或没有 HSCT）后难治或复发。
  4. 如果已接受治疗，则患者必须在过去 90 天内记录有确认的 FLT3 ITD、TKD 或 ITD-F691L 突变（如果未接受治疗），或在对 C1D1 进行研究药物给药之前的筛选期（28 天）内（如果已接受治疗）。
  5. 患者必须之前接受过 Gilteritinib 治疗但未能阻止疾病进展，或者研究者认为不符合 Gilteritinib 治疗标准，或者出于社会原因选择不接受 Gilteritinib 治疗。
  6. 研究者认为患者的预期寿命至少为 3 个月。
  7. 患者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态≤2。

  8. 患者必须符合临床实验室测试所示的以下标准：

    1. 血清天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5×正常上限（ULN）
    2. 血清总胆红素 ≤1.5 × ULN，除非由于吉尔伯特病
    3. 根据肾病饮食修改方程计算，估计肾小球滤过 (eGFR) 率 >50 mL/min。

  9. 女性患者：

    1. 如果具有非生育能力，即在筛查访视前至少 6 周或绝经后（其中绝经后定义为在没有其他医疗原因和卵泡刺激的情况下 12 个月没有月经）进行手术绝育（子宫切除术、双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术）激素 (FSH) 水平与绝经后状态一致（根据当地实验室指南），或
    2. 如果有生育能力，必须：

    我。筛查访视时的血清妊娠检测结果为阴性，第一天入院时的尿妊娠检测结果为阴性。

    二.同意在签署同意书后至少 45 天内不要尝试怀孕或捐献卵子。

    三. 同意使用适当的避孕措施（定义为从筛查开始直至最后一次服用研究药物后至少 45 天，男性伴侣使用安全套并结合使用高效避孕方法，如果不是完全在同性关系中）或节欲作为一种坚定的生活方式）。

  10. 有生育能力的男性患者及其女性配偶/伴侣必须同意使用高效避孕措施，包括 2 种节育方式（其中至少一种必须是屏障方法），从筛选开始，持续整个研究期间，持续 45 年。最终研究药物给药后几天。 从筛选开始、整个研究期间以及最后一次研究药物给药后 45 天内，男性患者不得捐献精子。

排除标准

  1. 孤立性骨髓肉瘤的诊断（也就是说，患者必须患有 AML 的血液或骨髓受累）
  2. 急性早幼粒细胞白血病（FAB M3）
  3. AML 主动累及中枢神经系统 (CNS)
  4. 需要紧急治疗的白细胞淤滞的临床体征/症状
  5. 已知患有人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎或丙型肝炎的活动性感染。有乙型或丙型肝炎血清学阳性病史的患者需要进行病毒聚合酶链反应 (PCR) 检测呈阴性才能接受治疗
  6. 弥漫性血管内凝血病，伴有活动性、难以控制的出血或血栓形成迹象。
  7. 在药物 5 个半衰期内接受过研究药物（针对任何适应症）的患者；如果药物的半衰期未知，患者必须等待 1 周才能开始第一剂研究治疗。 研究药物是指当地监管机构没有批准的药物。
  8. 开始治疗方案前 5 个半衰期内进行全身抗肿瘤治疗，或在开始治疗方案前 1 周内进行放射治疗，但羟基脲除外，羟基脲可控制白细胞计数。
  9. 怀孕或哺乳期的女性患者
  10. 患有心理、家庭、社会或地理因素、其他重大医疗状况、实验室异常的患者，这些因素妨碍他们按照方案给予知情同意，可能会妨碍对研究治疗和随访的依从性，或者会混淆结果的解释研究的。
  11. 患有以下情况的患者将被排除：未控制的并发疾病，包括但不限于症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、严重心律失常、入组前 6 个月内有残留异常证据的心肌梗死（肌钙蛋白（正常或高水平））敏感性）如果没有残余功能障碍，则单独漏气不包括在内），纽约心脏协会（NYHA）III级或IV级心力衰竭，严重不受控制的室性心律失常，或急性缺血或主动传导系统异常的心电图证据。 患有会妨碍组合安全性评估的医疗合并症的患者不应入组。
  12. 感染是 AML 的一个常见特征，如果研究者认为感染得到控制，则允许活动性感染患者入组。 感染未受控制的患者在感染得到治疗并得到控制之前不得入组。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：顺序分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：ZE46-0134 剂量水平 -1
可选且仅执行剂量级别 1 的耐受性较差
药品：ZE46-0134
口服胶囊QD
实验性的：ZE46-0134 剂量级别 1
药品：ZE46-0134
口服胶囊QD
实验性的：ZE46-0134 剂量级别 2
药品：ZE46-0134
口服胶囊QD
实验性的：ZE46-0134 剂量级别 3
药品：ZE46-0134
口服胶囊QD
实验性的：ZE46-0134 剂量级别 4
药品：ZE46-0134
口服胶囊QD
实验性的：ZE46-0134 剂量水平 5
药品：ZE46-0134
口服胶囊QD
实验性的：ZE46-0134 选定剂量 1
研究第 2 部分中使用的剂量将根据研究第 1 部分的数据确定，并且不会超过 150 mg x 2 天的负荷剂量和 50 mg QD 的维持剂量
药品：ZE46-0134
口服胶囊QD
实验性的：ZE46-0134 选定剂量 2
研究第 2 部分中使用的剂量将根据研究第 1 部分的数据确定，并且不会超过 150 mg x 2 天的负荷剂量和 50 mg QD 的维持剂量
药品：ZE46-0134
口服胶囊QD
实验性的：ZE46-0134剂量6
药品：ZE46-0134
口服胶囊QD
实验性的：ZE46-0134剂量7
药品：ZE46-0134
口服胶囊QD
实验性的：ZE46-0134剂量8
药品：ZE46-0134
口服胶囊QD
实验性的：ZE50-0134（第2组）剂量水平-1
（仅在剂量水平1耐受性较差时才会进行）
药品：ZE46-0134
口服胶囊QD
实验性的：ZE50-0134（第2组）剂量水平1
药品：ZE46-0134
口服胶囊QD
实验性的：ZE50-0134（第2组）剂量水平2
药品：ZE46-0134
口服胶囊QD
实验性的：ZE50-0134（第2组）剂量水平3
药品：ZE46-0134
口服胶囊QD
实验性的：ZE50-0134（第2组）剂量水平4
药品：ZE46-0134
口服胶囊QD
实验性的：ZE50-0134（第2组）选定剂量1
研究中第二部分使用的剂量将根据第一部分研究的数据确定。
药品：ZE46-0134
口服胶囊QD
实验性的：ZE50-0134（第2组）选定剂量2
研究中第2部分的剂量将根据第1部分的数据确定。
药品：ZE46-0134
口服胶囊QD

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
DLTs的发生率
大体时间：从基线到治疗结束（EOT）（最多24个周期，每个周期28天）
旨在确定ZE46-0134在患有FLT3和剪接体突变的复发难治性AML成人患者中的最大耐受剂量或生物学有效剂量。
从基线到治疗结束（EOT）（最多24个周期，每个周期28天）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
AE/SAE 发生率
大体时间：从基线到 EOT（最多 24 个周期，每个周期 28 天）
从基线到 EOT（最多 24 个周期，每个周期 28 天）
具有临床意义的异常实验室结果的发生率
大体时间：从基线到 EOT（最多 24 个周期，每个周期 28 天）
从基线到 EOT（最多 24 个周期，每个周期 28 天）
具有临床意义的异常心电图结果的发生率
大体时间：从基线到 EOT（最多 24 个周期，每个周期 28 天）
从基线到 EOT（最多 24 个周期，每个周期 28 天）
发生 AE ≥ 3 级的患者人数
大体时间：从基线到 EOT（最多 24 个周期，每个周期 28 天）
从基线到 EOT（最多 24 个周期，每个周期 28 天）
与治疗相关的死亡人数
大体时间：从基线到 EOT（最多 24 个周期，每个周期 28 天）
研究者认为与研究药物相关的死亡人数
从基线到 EOT（最多 24 个周期，每个周期 28 天）
血浆峰值
大体时间：将在第 1 周期和第 2 周期（每个周期 28 天）收集 PK 样本
ZE46-0134 血浆峰浓度
将在第 1 周期和第 2 周期（每个周期 28 天）收集 PK 样本
等离子CSS
大体时间：将在第 1 周期和第 2 周期（每个周期 28 天）收集 PK 样本
ZE46-0134 稳态血浆浓度
将在第 1 周期和第 2 周期（每个周期 28 天）收集 PK 样本
血浆浓度
大体时间：将在第 1 周期和第 2 周期（每个周期 28 天）收集 PK 样本
给药间隔期间达到的最低 ZE46-0134 血浆浓度
将在第 1 周期和第 2 周期（每个周期 28 天）收集 PK 样本
血浆曲线下面积
大体时间：将在第 1 周期和第 2 周期（每个周期 28 天）收集 PK 样本
给药间隔期间ZE46-0134血浆浓度-时间曲线下的面积
将在第 1 周期和第 2 周期（每个周期 28 天）收集 PK 样本
在第 6 周期达到任何类型完全缓解（CR、CRh、CRi）的患者数量
大体时间：最多 6 个周期（总共 168 天）
最多 6 个周期（总共 168 天）
第 6 周期达到 CR 的患者数量
大体时间：最多 6 个周期（总共 168 天）
最多 6 个周期（总共 168 天）
第 6 周期达到缓解（CR、CRh、CRi、MLFS）的患者数量
大体时间：最多 6 个周期（总共 168 天）
最多 6 个周期（总共 168 天）

其他结果措施

结果测量
大体时间
变为 FLT3 ITD 和 TKD 无法检测到的患者比例
大体时间：6 个治疗周期（每个周期 28 天）
6 个治疗周期（每个周期 28 天）
基因组或蛋白质组异常的患者数量
大体时间：从基线到 EOT（最多 24 个周期，每个周期 28 天）
从基线到 EOT（最多 24 个周期，每个周期 28 天）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Lomond Therapeutics Holdings, Inc.

调查人员

  • 首席研究员：Carolyn Grove, Prof、Linear Clinical Research

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2024年5月29日

初级完成 (估计的)

2026年1月1日

研究完成 (估计的)

2027年12月1日

研究注册日期

首次提交

2024年4月5日

首先提交符合 QC 标准的

2024年4月10日

首次发布 (实际的)

2024年4月16日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年12月31日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年12月24日

最后验证

2025年12月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • ZE46-0134-0002
  • CT-2024-CTN-00161-1 (其他标识符：Therapeutic Goods Administration)

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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