Dosiseskalering og -udvidelsesundersøgelse for at evaluere sikkerheden, PK, PD og effektiviteten af ​​ZE46-0134 hos voksne med FLT3 muteret tilbagefald eller refraktær akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• 1. Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke fra patienten eller juridisk autoriseret repræsentant forud for undersøgelsesrelaterede procedurer (herunder tilbagetrækning af forbudt medicin, hvis det er relevant).

  2. Patienten er ≥18 år på tidspunktet for opnåelse af informeret samtykke. 3. Patienten er refraktær over for eller recidiverende efter førstelinjes AML-behandling (med eller uden HSCT).

  4. Patienten skal have en bekræftet FLT3 ITD-, TKD- eller ITD-F691L-mutation dokumenteret inden for de seneste 90 dage i fravær af terapi eller inden for screeningsperioden 28 dage) før undersøgelseslægemiddeladministration på C1D1, hvis terapi er blevet givet.

  5. Patienter skal tidligere have været behandlet med Gilteritinib med manglende standsning af sygdomsprogression, eller ikke opfyldt kriterierne for behandling med Gilteritinib efter Investigators opfattelse, eller valgt ikke at få behandling med Gilteritinib af sociale årsager.

  6. Patienter har en forventet levetid på mindst 3 måneder efter Investigators vurdering.

  7. Patienten har en præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

  8. Patienten skal opfylde følgende kriterier som angivet på de kliniske laboratorietests:

  en. Serumaspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × øvre normalgrænse (ULN) b. Serum total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN, medmindre det skyldes Gilberts sygdom c. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) på >50 ml/min. beregnet ved ligningen mod ændring af diæt i nyresygdom.

  9. Kvindelige patienter:

  en. Hvis den ikke er i den fødedygtige alder, dvs. kirurgisk steriliseret (hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi) mindst 6 uger før screeningsbesøget eller postmenopausal (hvor postmenopausal er defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag og en follikelstimulerende hormonniveau (FSH) i overensstemmelse med postmenopausal status ifølge lokale laboratorieretningslinjer), eller b. Hvis den er i den fødedygtige alder, skal: i. Få en negativ serumgraviditetstest ved screeningsbesøget og uringraviditetstest ved indlæggelse i klinikken på dag-1.

ii. Aftal ikke at forsøge at blive gravid eller donere æg fra underskrivelse af samtykkeerklæringen indtil mindst 45 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

iii. Accepter at bruge passende prævention (defineret som brug af kondom af den mandlige partner kombineret med brug af en yderst effektiv præventionsmetode fra screening indtil mindst 45 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, hvis ikke udelukkende i et forhold af samme køn eller afholdende som en engageret livsstil).

10. Mandlige patienter og deres kvindelige ægtefælle/partnere, der er i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge højeffektiv prævention bestående af 2 former for prævention (hvoraf mindst 1 skal være en barrieremetode) startende ved Screening og fortsætter i hele undersøgelsesperioden og i 45 dage efter den endelige administration af studielægemidlet. Mandlige patienter må ikke donere sæd fra og med screeningen og i hele undersøgelsesperioden og i 45 dage efter den endelige administration af forsøgslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke fra patienten eller juridisk autoriseret repræsentant forud for undersøgelsesrelaterede procedurer (herunder tilbagetrækning af forbudt medicin, hvis det er relevant).
2. Patienten er ≥18 år på tidspunktet for opnåelse af informeret samtykke.
3. Patienten er refraktær over for eller recidiverende efter førstelinjes AML-behandling (med eller uden HSCT).
4. Patienten skal have en bekræftet FLT3 ITD-, TKD- eller ITD-F691L-mutation dokumenteret inden for de seneste 90 dage i fravær af terapi eller inden for screeningsperioden 28 dage) før undersøgelseslægemiddeladministration på C1D1, hvis behandling er blevet givet.
5. Patienter skal tidligere have været behandlet med Gilteritinib med manglende standsning af sygdomsprogression, eller ikke opfyldt kriterierne for behandling med Gilteritinib efter investigator, eller valgt ikke at få behandling med Gilteritinib af sociale årsager.
6. Patienter har en forventet levetid på mindst 3 måneder efter Investigators vurdering.
7. Patienten har en præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

8. Patienten skal opfylde følgende kriterier som angivet på de kliniske laboratorietests:

   1. Serumaspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × øvre normalgrænse (ULN)
   2. Serum total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN, medmindre det skyldes Gilberts sygdom
   3. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) på >50 ml/min. beregnet ved ligningen mod ændring af diæt i nyresygdom.

9. Kvindelige patienter:

   1. Hvis den ikke er i den fødedygtige alder, dvs. kirurgisk steriliseret (hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi) mindst 6 uger før screeningsbesøget eller postmenopausal (hvor postmenopausal er defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag og en follikelstimulerende hormonniveau (FSH) i overensstemmelse med postmenopausal status ifølge lokale laboratorieretningslinjer), eller
   2. Hvis i den fødedygtige alder, skal:

   jeg. Få en negativ serumgraviditetstest ved screeningsbesøget og uringraviditetstest ved indlæggelse i klinikken på dag-1.

   ii. Aftal ikke at forsøge at blive gravid eller donere æg fra underskrivelse af samtykkeerklæringen indtil mindst 45 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

   iii. Accepter at bruge passende prævention (defineret som brug af kondom af den mandlige partner kombineret med brug af en yderst effektiv præventionsmetode fra screening indtil mindst 45 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, hvis ikke udelukkende i et forhold af samme køn eller afholdende som en engageret livsstil).

10. Mandlige patienter og deres kvindelige ægtefælle/partnere, der er i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge højeffektiv prævention bestående af 2 former for prævention (hvoraf mindst 1 skal være en barrieremetode) startende ved screening og fortsætter gennem hele undersøgelsesperioden og i 45 dage efter den endelige administration af studielægemidlet. Mandlige patienter må ikke donere sæd fra og med screeningen og i hele undersøgelsesperioden og i 45 dage efter den endelige administration af forsøgslægemidlet.

Eksklusionskriterier

1. Diagnose af isoleret myeloid sarkom (det betyder, at patienter skal have blod- eller marvpåvirkning med AML)
2. Akut promyelocytisk leukæmi (FAB M3)
3. Aktivt centralnervesystem (CNS) involvering af AML
4. Kliniske tegn/symptomer på leukostase, der kræver akut behandling
5. Kendt aktiv infektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B eller hepatitis C. Patienter med en anamnese med positiv serologi for hepatitis B eller C kræver en negativ polymerasekædereaktion (PCR) test for at virus kan gå i behandling
6. Dissemineret intravaskulær koagulopati med aktiv, uoverskuelig blødning eller tegn på trombose.
7. Patienter, der har modtaget et forsøgsmiddel (for enhver indikation) inden for 5 halveringstider af midlet; hvis halveringstiden for midlet er ukendt, skal patienterne vente 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Et forsøgsmiddel er et middel, for hvilket der ikke er nogen godkendt indikation af den lokale tilsynsmyndighed.
8. Systemisk antineoplastisk behandling inden for 5 halveringstider eller strålebehandling inden for 1 uge før start af protokol med undtagelse af hydroxyurinstof, som får lov til at kontrollere antallet af hvide blodlegemer.
9. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammende
10. Patienter med psykologiske, familiære, sociale eller geografiske faktorer, andre væsentlige medicinske tilstande, laboratorieabnormiteter, der ellers forhindrer dem i at give informeret samtykke, i overensstemmelse med protokollen, hæmmer potentielt overholdelse af undersøgelsesbehandling og -opfølgning eller vil forvirre fortolkningen af ​​resultaterne af undersøgelsen.
11. Patienter med følgende vil blive udelukket: ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, alvorlig hjertearytmi, myokardieinfarkt med tegn på resterende abnormiteter inden for 6 måneder før indskrivning (Troponin (regelmæssig eller høj) følsomhed) lækage alene ikke inkluderet, hvis ingen resterende dysfunktion), New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, alvorlige ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i aktivt ledningssystem. Patienter med medicinske komorbiditeter, der vil udelukke sikkerhedsevaluering af kombinationen, bør ikke indskrives.
12. Infektion er et almindeligt træk ved AML, patienter med aktiv infektion har tilladelse til at tilmelde sig, forudsat at infektionen er under kontrol efter investigators mening. Patienter med ukontrolleret infektion må ikke indskrives, før infektionen er behandlet og bragt under kontrol.