網膜芽細胞腫における松果体の MRI の評価 (TRbFU)

1. はじめにと理論的根拠 遺伝性網膜芽細胞腫の小児では組織病理学的に網膜腫瘍と同一である原始神経外胚葉腫瘍（PNET）のリスクが高いため、現在、松果体嚢胞の長期追跡調査を伴うベースライン脳MRIがすべての新規網膜芽細胞腫患者に対して系統的に実施されている。 この組み合わせは、三側性網膜芽細胞腫 (TRb) としても知られています。 片側性または両側性の遺伝性網膜芽腫と組み合わせて PNET を発症する有病率は 5 ～ 15% です。 Rb 患者が TRb を発症するリスクは、散発性片側性疾患の場合 0.5% 未満です。 PNET は通常、松果体 (PG) (77%) で発生しますが、鞍傍または鞍上の腫瘍である場合もあります。 1966年から1998年までの文献からのTRb患者を含む1999年のメタ分析。彼らは、スクリーニングを受けた患者と症状を発症した患者で診断されたTRbにおいて、眼腫瘍と頭蓋内腫瘍の間隔がそれぞれ1か月と22か月であることを発見した。 スクリーニングで見つかった TRb 症例のうち、半数は Rb と診断された時点で存在しており、その 75% は Rb 診断後 1 年以内に検出される可能性があります。 治療は難しく、生存者はほとんど報告されていないため、予後は不良です。 ERICグループからの以前の後ろ向き多施設研究では、（ベースラインMRIで）眼がんと同時に存在する小さな無症候性PNET（15mm未満）は予後が良好であることが示された。 さらに、初期段階の松果体芽腫の大部分は嚢胞性の様相を示し、良性の松果体嚢胞とほとんど区別できない場合があることが発見されました(9、11、12)。 遺伝性赤血球患者における松果体嚢胞の有病率は 5.3% です。 1歳から5歳までの一般人口では、全患者の1.6％（男性で1.1％、女性で2.2％）が松果体嚢胞を患っています。 現在の診療は、網膜芽細胞腫患者におけるTRbの早期描出（ベースラインMRI中および選択された松果体嚢胞患者の追跡調査中）により、これらの進行性腫瘍を治癒可能な段階で検出できるという証拠に基づいている。
2. 目的 この前向き多施設研究の主な目的は、単純性および複雑性松果体嚢胞を有する選択された患者の長期追跡調査とともに、新たに診断された網膜芽細胞腫患者における脳のベースライン MRI スクリーニングの現在の臨床戦略を評価することです。

この目的を調査するために、研究者らは次の質問に答えようとします：「TRb の診断のための松果体嚢腫患者のベースライン MRI スクリーニングと長期追跡調査の診断精度 (感度と特異度) はどの程度ですか?」 「MRIの数を最小限に抑えて患者の負担を最小限に抑え、診断精度を最大化するには、研究者はどのようにしてこのスクリーニング戦略を最適化できるでしょうか?」 研究者は、松果体嚢胞（おそらく良性か疑わしい）および松果体芽腫または鞍上/傍PNETの分類（セクション3.7を参照）を評価します。

2.1 二次的な目的

1. 疫学パラメータを評価します。

   1. 過去のデータと比較した、ベースライン MRI (同期)、フォローアップ (異時) MRI、および MRI で見逃された TRb 患者の発生率。
   2. ベースラインまたはフォローアップ時に MRI で陽性 TRb 所見を示した患者の生存率を、MRI で見逃した TRb 患者と比較し、過去のデータと比較した。
2. 予後パラメーター (年齢、腫瘍サイズ、側面、Rb 診断と比較した診断時期など) を評価します。
3. 研究デザイン 研究者らは、前向き多施設コホート研究（松果体芽腫の早期発見のため、選択された松果体嚢胞患者の長期追跡調査を行い、新たな網膜芽細胞腫患者における松果体のベースラインMRIスクリーニングの診断精度を調査する）を提案している。

3.1 研究対象集団 ERIC 内では、毎年約 150 人の新たな網膜芽細胞腫患者が診断されています。 すべての新規網膜芽細胞腫患者の約 10% が VUmc で診断されます。

3.2 包含基準

• 新規の遺伝性および非遺伝性網膜芽腫患者はすべて、ERIC センターのいずれかでベースライン MRI 検査を受けて診断されています。
• MR シーケンスの利用可能性 (セクション 3.7.1 を参照) 研究で必要とされる

3.3 除外基準

以下の場合、患者は研究から除外されます。

• ベースライン MRI は実施されていません。
• MR プロトコルまたは品質が必要なプロトコルに調整されていない
• フォローアップは不可能または可能です

3.4 研究の質 2003 年に STARD (診断精度研究報告の基準) に関する声明が Bussuyt らによって発表されました。研究者が診断精度の研究報告の正確性と完全性を向上させるのに役立つツールとして。 これにより、読者は研究の内部妥当性 (潜在的なバイアス) と外部妥当性 (一般化可能性) を評価できるようになります。 研究者らは STARD を使用して、可能であれば、この研究のデザインがこれらの基準を満たしていること、および最終的な出版物がバイアスと一般化の可能性のリスクを明確にしていることを確認します。

3.5 サンプルサイズの計算 VUmc および他の ERIC センターでは、毎年 150 人の新たな網膜芽細胞腫患者が診断されています。 すべての新規 Rb 患者は、（臨床）診断目的でベースライン MRI を受けます。 ベースライン MRI で松果体嚢胞が検出された場合は、フォローアップ MRI が行われます (フォローアップ プロトコルについてはセクション 3.7 を参照)。 研究者は、ベースライン MRI とフォローアップ MRI を 1 つの診断検査 (インデックス検査) とみなし、それに基づいてサンプル サイズを計算します。 セクション 1 で述べたように、TRb 症例の 75% は 1 年以内の追跡調査中に診断でき、そのうち 50% は Rb と同時に診断できます。 残りの 25% の症例は後の段階で発症します。研究者は、それらを検査の偽陰性とはみなしません。 同等の検査での診断精度に関するこれまでの研究はありませんが、臨床経験に基づいて、研究者らは感度が少なくとも 95%、特異度が約 80% であると推定しています。 遺伝性 Rb グループ (患者の 40%) の有病率は約 10 で、有病率は 4% となります。

感度はケースの数によって異なります。したがって、研究者は推定感度 95% に従って必要な症例数を計算します。 研究者が計算したサンプルサイズは、95% (1 - α) 下限信頼限界が 60% 以上である確率が少なくとも 85% (1 - β) です。 これらの入力変数により、必要なケース数は 10 になります。 前述の式にケースの数を入力すると、240 個のコントロールが得られます。 その後、研究者は、予想される特異性 80% の下側信頼限界 95% を計算できます。 少なくとも 85% の確率で、この対照数により 95% 下限信頼限界は 72 以上になります。

必要な Rb 患者の数は、対照 240 人 + 症例 10 人 = 250 人で、TRb 症例の 75% は初年度に診断できるため、研究者はこの研究に 334 人の Rb 患者を必要とします。 この研究に含まれる Rb 患者の約 10% は VUmc 由来となります。 研究者らは、ほぼすべてのRb患者が研究に参加することを期待している。 研究期間は約 2 ～ 3 年で、研究者らは必要な数の Rb 患者を含めることができると期待しています。 このサンプル サイズの計算は大まかな推定に基づいているため、変動する可能性があります。 症例数が少ないため、この研究では十分な数の TRb 症例を取得することが特に重要であり、見つかった症例の数に応じてこの研究の期間は異なる場合があります。

遺伝性赤血球患者における松果体嚢胞の有病率は約 5% であり、研究者らは非遺伝性グループの松果体嚢胞の有病率は一般集団の約 1.6% と同様であると推定しています。 これらの数字は、(5.3% · 40% + 1.6% · 60%) · 334 = フォローアップ MRI を受ける松果体嚢胞患者 10 人になります。

3.6 研究手順

網膜芽細胞腫の画像診断に関する ERIC ガイドラインでは、新規の網膜芽細胞腫 (片側性および両側性) 患者すべてに松果体芽腫の脳スクリーニングを実施する必要があると述べています。 ベースライン MRI で描写された松果体病変は次のように分類されます。

1. 正常な松果体。それ以上のフォローアップはありません。
2. おそらく良性松果体嚢胞。このグループには、縁がはっきりと強調され、壁が薄く滑らかな嚢胞性松果体を持つ患者が含まれます。 嚢胞内隔壁が薄い松果体も、おそらく良性松果嚢胞として分類されます。 フォローアップの MR 画像検査は 3 か月後に 1 回行われ、嚢胞が安定している場合はさらなるフォローアップは必要ありません*。
3. 疑わしい松果体嚢胞。不規則に肥厚した（> 2 mm）嚢胞壁または壁の細かい結節状の側面。 3か月後にMRIのフォローアップも行います。 安定している場合は、それ以上のフォローアップはありません。 疑いが残る場合は、3 か月後に再度フォローアップ*します。

4. 松果体芽腫または鞍上/傍鞍 PNET。

   • 患者が化学療法を受ける場合、PNET 増殖に対する化学療法の影響を排除するために、化学療法実施後 3 か月後にスキャンが行われます。

3.6.1 MRI プロトコル このスクリーニングは主に、スライス厚 1 mm の造影後 3D T1 強調シーケンス、またはガドリニウム薄スライス (≤3mm) T1 強調後のシーケンスによって達成されます。 初期評価および追跡調査に推奨されるシーケンスは、薄いスライス (≤ 3 mm) T2 強調画像 (T2-TSE または CISS 画像) です。 追跡調査は、同じ T2 強調シーケンスとコントラスト後の 3D-T1 強調シーケンスで実行する必要があります。

3.7 治療から離脱した被験者の追跡調査 対象となったすべてのRb患者について、生存データと疾患の進行を追跡調査する。

4. 統計分析 感度と特異度がこの研究の結果の主な尺度になります。 予想される TRb 症例の数が少ないため、サブセット分析はおそらく不可能です。 研究者が評価している診断指標検査 (ベースライン MRI とフォローアップ MRI) には統一された参照標準がありませんが、複合参照標準を構築することは可能です。 陽性指数検査結果の場合、場合によっては偽陽性を判断することが難しい場合があります。陽性指数検査の場合は治療が開始されており、治療の効果と偽陽性指数検査結果を区別することが困難になる可能性があるためです。参照検査は、MRI よりも後の段階で実行されます。 MRI 結果が明確でない患者にとって、優れた参照標準は特に重要です。 研究者がサンプルサイズの計算に使用したデータに基づいて予想される検査結果については、表 1 を参照してください (セクション 3.5 を参照)。

陽性指数検査を受けた患者の参照標準（以下の任意の組み合わせ）：

• 脳脊髄液中の腫瘍細胞。
• 病理組織学的確認（ゴールドスタンダード）。
• 追跡調査中の臨床疾患の進行。
• フォローアップの MRI 診断。
• 脳脊髄液または血液中にα-フェトプロテイン（AFP）、β-ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（β-hCG）が存在しない。

指数検査が陰性の患者の参照基準：

・最後のMRIから1年以内にTRbの臨床診断が行われた。

研究者らは、最後のMRI後にTRbを発症する患者を避けるために、陰性指数検査の参照標準に1年の制限を設定した。 研究者らは、これにより、最後の MRI 後に発症し、1 年以内に臨床症状を示す急速に成長する腫瘍を有する患者を誤って真陽性として分類する可能性があることを認識しています。 研究者らは、この制限を変化させることによって、「この 1 年間の制限」が感度と特異度に及ぼす影響を評価する予定です。

4.1 二次目的 5 年間の追跡期間の後、生存データが分析されます。 生存曲線はカプランマイヤープロットとして表示されます。 ログランク テストは、私たちの日付を過去の患者シリーズのデータ​​と比較するために使用されます。 結果は、治療の違いやリードタイムの​​バイアスなどの潜在的な交絡因子について修正されます。 層別化は、腫瘍サイズ、松果体 TRb 対異所性頭蓋内 TRb、および Rb 診断と TRb 診断の間の時間に従って行われます。