Ocena MRI szyszynki w siatkówczaku (TRbFU)

1. WSTĘP I UZASADNIENIE Obecnie u wszystkich nowych pacjentów z siatkówczakiem glejaka siatkówczaka systematycznie wykonuje się wyjściowe badanie rezonansu magnetycznego mózgu z przedłużoną obserwacją w przypadku torbieli szyszynki, ponieważ u dzieci z dziedzicznym siatkówczakiem występuje zwiększone ryzyko wystąpienia prymitywnych guzów neuroektodermalnych (PNET), które są histopatologicznie identyczne z guzami siatkówki. To połączenie jest również znane jako trójstronny siatkówczak (TRb). Częstość rozwoju PNET w połączeniu z jednostronnym lub obustronnym dziedzicznym siatkówczakiem wynosi 5–15%. Ryzyko rozwoju TRb u pacjentów z Rb wynosi mniej niż 0,5% w przypadku sporadycznej jednostronnej choroby. PNET zwykle powstaje w szyszynce (PG) (77%), ale może być również guzem okołosiodłowym lub nadsiodłowym. Metaanaliza z 1999 r. obejmująca pacjentów z TRb z literatury obejmującej lata 1966–1998; odkryli, że odstęp między guzem oka a guzem wewnątrzczaszkowym wynosił odpowiednio 1 w porównaniu z 22 miesiącami w przypadku TRbs zdiagnozowanych u pacjentów poddanych badaniom przesiewowym w porównaniu z pacjentami, u których wystąpiły objawy. Spośród przypadków TRb wykrytych podczas badań przesiewowych połowa występowała w momencie zdiagnozowania Rb, a 75% można było wykryć w ciągu roku od rozpoznania Rb. Leczenie jest trudne, a rokowania złe, ponieważ raportuje się, że tylko niewielka liczba osób przeżyła. W poprzednim retrospektywnym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym w grupie ERIC, małe, bezobjawowe PNET (<15 mm), które występowały jednocześnie z rakiem oka (w wyjściowym badaniu MRI), wykazały lepsze rokowanie. Ponadto odkryto, że większość szyszyniaka zarodkowego we wczesnym stadium ma charakter torbielowaty, czasami trudny do odróżnienia od łagodnych torbieli szyszynki (9,11,12). Częstość występowania torbieli szyszynki u pacjentów z dziedzicznym Rb wynosi 5,3%. W populacji ogólnej w wieku od 1 do 5 lat u 1,6% (1,1% u mężczyzn i 2,2% u kobiet) wszystkich pacjentów występuje torbiel szyszynki. Obecna praktyka opiera się na dowodach, że wczesne obrazowanie TRbs u pacjentów z siatkówczakiem (podczas początkowego badania MRI i obserwacji wybranych pacjentów z torbielami szyszynki) pozwala wykryć te agresywne nowotwory w stadium uleczalnym.
2. CELE Głównym celem tego prospektywnego, wieloośrodkowego badania jest ocena aktualnej strategii klinicznej podstawowych badań przesiewowych MRI mózgu u pacjentów z nowo zdiagnozowanym siatkówczakiem, z przedłużoną obserwacją wybranych pacjentów z prostymi i skomplikowanymi torbielami szyszynki.

Aby zbadać ten cel, badacze spróbują odpowiedzieć na następujące pytanie: „Jaka jest dokładność diagnostyczna (czułość i swoistość) wyjściowych badań przesiewowych MRI i rozszerzonej obserwacji pacjentów z torbielami szyszynki w celu rozpoznania TRb?” oraz: „W jaki sposób badacze mogą zoptymalizować strategię badań przesiewowych, aby zminimalizować obciążenie pacjenta poprzez ograniczenie liczby badań MRI do minimum i maksymalizację dokładności diagnostycznej?” Badacze ocenią klasyfikację (patrz punkt 3.7) torbieli szyszynki (prawdopodobnie łagodne lub podejrzane) i szyszyniaka wielopostaciowego lub PNET nad-/przysiodłowego.

2.1 Cele drugorzędne

1. Oceń parametry epidemiologiczne:

   1. częstość występowania pacjentów z TRb w wyjściowym MRI (synchronicznym), kontrolnym (metachronicznym) MRI i pominiętych w MRI, w porównaniu z danymi historycznymi;
   2. przeżycie pacjentów z dodatnimi wynikami TRb w badaniu MRI na początku badania lub w okresie kontrolnym w porównaniu z pacjentami z TRb, których nie stwierdzono w badaniu MRI i w porównaniu z danymi historycznymi.
2. Ocenić parametry prognostyczne (wiek, wielkość guza, wygląd, czas rozpoznania w porównaniu z rozpoznaniem Rb itp.).
3. PROJEKT BADANIA Badacze proponują prospektywne, wieloośrodkowe badanie kohortowe (w celu zbadania dokładności diagnostycznej wyjściowych badań przesiewowych MRI szyszynki u nowych pacjentów z siatkówczakiem, z wydłużoną obserwacją wybranych pacjentów z torbielami szyszynki w celu wczesnego wykrycia szyszyniaka).

3.1 Badana populacja W ERIC co roku diagnozuje się około 150 nowych pacjentów z siatkówczakiem. Około 10 procent wszystkich nowych pacjentów z siatkówczakiem zostanie zdiagnozowanych w VUmc.

3.2 Kryteria włączenia

• Wszyscy nowi pacjenci z dziedzicznym i niedziedzicznym siatkówczakiem poddawani podstawowemu badaniu MRI zdiagnozowanemu w jednym z ośrodków ERIC.
• Dostępność sekwencji MR (patrz rozdział 3.7.1) wymagane przez badanie

3.3 Kryteria wykluczenia

Pacjent zostanie wykluczony z badania, jeżeli:

• nie wykonano wyjściowego MRI;
• Protokół MR lub jakość niedostosowana do wymaganego protokołu
• Dalsze działania nie są możliwe lub dostępne

3.4 Jakość badań W 2003 r. Bussuyt i in. opublikowali oświadczenie STARD (standardy raportowania badań dokładności diagnostycznej). jako narzędzie pomagające badaczom w poprawie dokładności i kompletności raportowania badań dokładności diagnostycznej. Powinno to umożliwić czytelnikom ocenę trafności wewnętrznej (potencjalnego błędu systematycznego) i trafności zewnętrznej (możliwości uogólnienia) badania. Badacze skorzystają ze STARD, aby upewnić się, że – tam, gdzie to możliwe – projekt tego badania spełnia te standardy i że ostateczna publikacja jasno wskazuje na możliwe ryzyko stronniczości i uogólnień.

3.5 Obliczanie liczebności próby W VUmc i pozostałych ośrodkach ERIC co roku diagnozuje się 150 nowych pacjentów z siatkówczakiem. Wszyscy nowi pacjenci z Rb otrzymują wyjściowe badanie MRI do (klinicznych) celów diagnostycznych. W przypadku wykrycia torbieli szyszynki w wyjściowym badaniu MRI, zostanie wykonane kontrolne badanie MRI (protokół kontroli patrz punkt 3.7). Badacze traktują wyjściowe badanie MRI i kontrolne badanie MRI jako jeden test diagnostyczny (test indeksowy) i na tej podstawie badacze obliczają wielkość próby. Jak wspomniano w części 1, 75% przypadków TRb można zdiagnozować podczas obserwacji w ciągu jednego roku, z czego 50% można zdiagnozować synchronicznie z Rb. Pozostałe 25% przypadków rozwija się na późniejszym etapie; badacze nie uznają ich za fałszywie negatywne w naszym teście. Nie ma wcześniejszych badań nad trafnością diagnostyczną porównywalnych testów, jednak na podstawie doświadczenia klinicznego badacze szacują czułość na co najmniej 95% i swoistość na około 80%. Częstość występowania w grupie dziedzicznej Rb (40% pacjentów) wynosi około 10, co daje nam częstość występowania na poziomie 4%.

Czułość zależy od liczby przypadków; dlatego też badacze obliczają potrzebną liczbę przypadków zgodnie z szacowaną czułością wynoszącą 95%. Wielkość próby obliczona przez badaczy ma prawdopodobieństwo co najmniej 85% (1 – β), że dolna granica ufności 95% (1 – α) wynosi ≥ 60%. Te zmienne wejściowe dają wymaganą liczbę przypadków wynoszącą dziesięć. Wpisanie liczby przypadków we wcześniej wymienionym wzorze daje nam 240 kontroli. Badacze mogą następnie obliczyć dolną granicę ufności 95% dla oczekiwanej swoistości wynoszącej 80%. Przy prawdopodobieństwie co najmniej 85% ta liczba kontroli daje nam 95% dolną granicę ufności ≥ 72.

Liczba wymaganych pacjentów z Rb wynosi 240 kontroli + 10 przypadków = 250, a ponieważ 75% przypadków TRb można zdiagnozować w pierwszym roku, badacze potrzebują 334 pacjentów z Rb do tego badania. Około 10% pacjentów z Rb objętych tym badaniem będzie pochodzić z VUmc. Badacze spodziewają się, że w badaniu wezmą udział prawie wszyscy pacjenci z Rb. Badacze spodziewają się, że badanie trwające około dwóch do trzech lat będzie w stanie objąć wymaganą liczbę pacjentów z Rb. Obliczenia dotyczące wielkości próby opierają się na przybliżonych szacunkach i dlatego mogą się różnić. Ze względu na małą liczbę przypadków szczególnie ważne jest uzyskanie wystarczającej liczby przypadków TRb do tego badania i w zależności od liczby znalezionych przypadków czas trwania tego badania może się różnić.

Częstość występowania torbieli szyszynki u pacjentów z dziedziczną Rb wynosi około 5%, a badacze szacują, że częstość występowania torbieli szyszynki w grupie osób niedziedzicznych jest podobna jak w populacji ogólnej i wynosi około 1,6%. Liczby te wynoszą (5,3% • 40% + 1,6% • 60%) • 334 = 10 pacjentów z torbielą szyszynki, którzy zostaną poddani kontrolnemu badaniu MRI.

3.6 Procedury badania

Wytyczne ERIC dotyczące obrazowania siatkówczaka stanowią, że u każdego nowego pacjenta z siatkówczakiem (jedno- i obustronnym) należy wykonywać badania przesiewowe mózgu w kierunku szyszyniaka wielopostaciowego. Zmiany w szyszynce uwidocznione w wyjściowym badaniu MRI klasyfikuje się jako:

1. normalna szyszynka; brak dalszych działań następczych;
2. prawdopodobnie łagodna torbiel szyszynki; do tej grupy zaliczają się pacjenci z torbielowatą szyszynką z dyskretnym wzmocnieniem brzegowym i cienką, gładką ścianą. Szyszynki z cienkimi przegrodami wewnątrztorbielowatymi również będą klasyfikowane jako prawdopodobnie łagodne torbiele szyszynki. Kontrolne badanie MR zostanie wykonane raz po 3 miesiącach i dalsza kontrola nie jest konieczna, jeśli torbiele pozostają stabilne*;
3. podejrzana torbiel szyszynki; nieregularnie pogrubiona (> 2 mm) ściana torbieli lub drobnoguzkowy aspekt ściany. Kontrola MRI również po 3 miesiącach. Jeżeli stan stabilny, brak dalszych obserwacji. Jeżeli nadal istnieją wątpliwości, kolejna wizyta kontrolna po 3 miesiącach*;

4. szyszyniak zarodkowy lub nad-/przysiodłowy PNET.

   • W przypadku, gdy pacjent otrzymuje chemioterapię, należy wykonać badanie 3 miesiące po zakończeniu chemioterapii, aby wykluczyć możliwy wpływ chemioterapii na wzrost PNET.

3.6.1 Protokół MRI Badanie to przeprowadza się głównie za pomocą sekwencji 3D T1-zależnej po podaniu kontrastu, z warstwą o grubości 1 mm lub cienkiego przekroju T1-zależnego po Gadolinium (≤3 mm). Preferowaną sekwencją do wstępnej oceny i obserwacji są cienkowarstwowe (≤ 3 mm) obrazy T2-zależne (obrazy T2-TSE lub CISS). Kontrolę należy przeprowadzić, stosując tę ​​samą sekwencję T2-zależną i sekwencję 3D-T1-zależną po podaniu kontrastu.

3.7 Obserwacja pacjentów wycofanych z leczenia Dane dotyczące przeżycia i progresji choroby będą monitorowane u wszystkich pacjentów Rb włączonych do badania.

4. ANALIZA STATYSTYCZNA Głównymi miernikami wyniku tego badania będą czułość i swoistość. Mała liczba oczekiwanych przypadków TRb prawdopodobnie nie pozwoli na analizę podzbiorów. Diagnostyczny test indeksowy, który oceniają badacze (bazowy MRI i kontrolny MRI), nie ma jednolitego standardu odniesienia, możliwe jest jednak skonstruowanie złożonego standardu odniesienia. W przypadku pozytywnych wyników testu wskaźnikowego w niektórych przypadkach określenie wyników fałszywie dodatnich może być trudne, ponieważ w przypadku pozytywnego wyniku testu wskaźnikowego zostanie rozpoczęte leczenie, co może utrudnić odróżnienie efektu leczenia od fałszywie dodatniego wyniku testu wskaźnikowego, gdy badanie referencyjne przeprowadza się na późniejszym etapie niż MRI. Dobry standard referencyjny jest szczególnie istotny w przypadku pacjentów, u których wyniki rezonansu magnetycznego nie są jednoznaczne. W tabeli 1 przedstawiono oczekiwane wyniki testu oparte na danych, które badacze wykorzystali do obliczenia wielkości próby (patrz sekcja 3.5).

Standard referencyjny dla pacjentów z dodatnim wynikiem testu wskaźnikowego (dowolna kombinacja):

• komórki nowotworowe w płynie mózgowo-rdzeniowym;
• potwierdzenie histopatologiczne (złoty standard);
• kliniczna progresja choroby w trakcie obserwacji;
• kontrolna diagnostyka MRI;
• brak alfa-fetoproteiny (AFP), beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-hCG) w płynie mózgowo-rdzeniowym lub krwi.

Standard referencyjny dla pacjentów z ujemnym wynikiem testu indeksowego:

• rozpoznanie kliniczne TRb w ciągu jednego roku od ostatniego badania MRI.

Badacze ustalili limit jednego roku dla standardu referencyjnego testu z ujemnym wskaźnikiem, aby uniknąć pacjentów, u których rozwinął się TRb po ostatnim badaniu MRI. Badacze zdają sobie sprawę, że mogłoby to błędnie klasyfikować pacjentów z szybko rosnącymi guzami, które rozwinęły się po ostatnim badaniu MRI i u których objawy kliniczne wystąpiły w ciągu roku, jako prawdziwie dodatnie. Badacze ocenią wpływ „tego jednorocznego limitu” na czułość i swoistość, zmieniając ten limit.

4.1 Cele drugorzędne Po 5-letnim okresie obserwacji zostaną przeanalizowane dane dotyczące przeżycia. Krzywe przeżycia zostaną przedstawione w postaci wykresów Kaplana-Meiera. Test log-rank zostanie wykorzystany do porównania naszych danych z danymi z historycznych serii pacjentów. Wyniki zostaną skorygowane pod kątem potencjalnych czynników zakłócających, takich jak różnice w leczeniu i błąd związany z czasem realizacji badania. Stratyfikacja zostanie przeprowadzona w zależności od wielkości guza, TRb szyszynki w porównaniu z ektropowym TRb wewnątrzczaszkowym oraz czasu pomiędzy rozpoznaniem Rb a rozpoznaniem TRb.