Hodnocení MRI epifýzy u retinoblastomu (TRbFU)

1. ÚVOD A ODŮVODNĚNÍ V současné době se u všech nových pacientů s retinoblastomem systematicky provádí základní MRI mozku s prodlouženým sledováním epifýzových cyst, protože děti s hereditárním retinoblastomem mají zvýšené riziko primitivních neuroektodermálních tumorů (PNET), které jsou histopatologicky identické s tumory sítnice. Tato kombinace je také známá jako trilaterální retinoblastom (TRb). Prevalence rozvoje PNET v kombinaci s jednostranným nebo oboustranným hereditárním retinoblastomem je 5–15 %. Riziko rozvoje TRb u pacientů s Rb je u sporadického jednostranného onemocnění menší než 0,5 %. PNET obvykle vzniká v epifýze (PG) (77 %), ale může to být také paraselární nebo supraselární nádor. Metaanalýza z roku 1999 zahrnující pacienty s TRb z literatury pokrývající roky 1966 až 1998; zjistili, že interval mezi očním nádorem a intrakraniálním nádorem byl 1 oproti 22 měsícům u TRb diagnostikovaných u pacientů se screeningem oproti pacientům, u kterých se rozvinuly symptomy. Z případů TRb zjištěných při screeningu byla polovina přítomna, když byl diagnostikován Rb, a že 75 % mohlo být detekováno do jednoho roku po diagnóze Rb. Léčba je obtížná a prognóza je špatná, protože je hlášeno jen několik přeživších. V předchozí retrospektivní multicentrické studii ze skupiny ERIC malé asymptomatické PNETs (<15 mm), které byly přítomny synchronně s karcinomem oka (na základní linii MRI), měly lepší prognózu. Dále bylo zjištěno, že většina raného stadia pineoblastomu vykazovala cystický aspekt, někdy jen stěží odlišitelný od benigních pineálních cyst (9,11,12). Prevalence pineálních cyst u hereditárních Rb pacientů je 5,3 %. V běžné populaci ve věku 1 až 5 let má 1,6 % (1,1 % u mužů a 2,2 % u žen) všech pacientů cysty šišinky. Současná praxe je založena na důkazech, že časné zobrazení TRb u pacientů s retinoblastomem (během výchozí MRI a sledování vybraných pacientů s cystami na epifýze) detekuje tyto agresivní nádory v léčitelném stadiu.
2. CÍLE Hlavním cílem této prospektivní multicentrické studie je zhodnotit současnou klinickou strategii výchozího MRI screeningu mozku u nově diagnostikovaných pacientů s retinoblastomem, s rozšířeným sledováním vybraných pacientů s jednoduchými a komplikovanými cystami na epifýze.

K prozkoumání tohoto cíle se vyšetřovatelé pokusí odpovědět na následující otázku: "Jaká je diagnostická přesnost (senzitivita a specificita) základního MRI screeningu a rozšířeného sledování pacientů s cystami na epifýze pro diagnózu TRb?" a: "Jak mohou vyšetřovatelé optimalizovat tuto screeningovou strategii, aby minimalizovali zátěž pacienta tím, že udrželi počet MRI na minimu a maximalizovali diagnostickou přesnost?" Vyšetřovatelé vyhodnotí klasifikaci (viz část 3.7) pineálních cyst (pravděpodobně benigních versus suspektních) a pineoblastomu nebo supra-/paraselárního PNET.

2.1 Vedlejší cíle

1. Vyhodnoťte epidemiologické parametry:

   1. výskyt pacientů s TRb na počátku MRI (synchronní), následné (metachronní) MRI a vynechaných MRI ve srovnání s historickými údaji;
   2. přežití pacientů s pozitivními nálezy TRb na MRI na začátku nebo při následném sledování ve srovnání s pacienty s TRb vynechanými MRI a ve srovnání s historickými údaji.
2. Vyhodnoťte prognostické parametry (věk, velikost nádoru, vzhled, doba diagnózy vzhledem k diagnóze Rb atd.).
3. NÁVRH STUDIE Vyšetřovatelé navrhují prospektivní multicentrickou kohortovou studii (ke zjištění diagnostické přesnosti základního MRI screeningu epifýzy u nových pacientů s retinoblastomem, s rozšířeným sledováním vybraných pacientů s cystami na epifýze pro časnou detekci pineoblastomu.

3.1 Populace ve studii V rámci ERIC je každý rok diagnostikováno asi 150 nových pacientů s retinoblastomem. Asi 10 procent všech nových pacientů s retinoblastomem bude diagnostikováno na VUmc.

3.2 Kritéria zařazení

• Všichni noví pacienti s dědičným a nedědičným retinoblastomem, kteří podstoupili výchozí MRI diagnostikovanou v jednom z center ERIC.
• Dostupnost sekvencí MR (viz část 3.7.1) vyžadované studiem

3.3 Kritéria vyloučení

Pacient bude ze studie vyloučen, pokud:

• výchozí MRI nebyla provedena;
• MR protokol nebo kvalita není upravena na požadovaný protokol
• Následná kontrola není možná nebo dostupná

3.4 Kvalita studie V roce 2003 vydal Bussuyt et al. prohlášení STARD (standardy pro vykazování studií diagnostické přesnosti). jako nástroj, který výzkumníkům pomůže zlepšit přesnost a úplnost podávání zpráv o studiích diagnostické přesnosti. To by mělo čtenářům umožnit posoudit interní validitu (potenciální zkreslení) a externí validitu (generalizovatelnost) studie. Vyšetřovatelé použijí STARD, aby zajistili, že – pokud je to možné – návrh této studie splňuje tyto standardy a že v konečné publikaci bude jasné možné riziko zkreslení a zobecnění.

3.5 Výpočet velikosti vzorku Ve VUmc a dalších centrech ERIC je každý rok diagnostikováno 150 nových pacientů s retinoblastomem. Všichni noví pacienti s Rb dostávají základní MRI pro (klinické) diagnostické účely. Když je na základním vyšetření magnetickou rezonancí detekována pineální cysta, provede se kontrolní magnetická rezonance (protokol kontroly viz bod 3.7). Vyšetřovatelé považují základní MRI a následnou MRI za jeden diagnostický test (indexový test) a na základě toho vypočítají velikost vzorku. Jak je uvedeno v části 1. 75 % případů TRb lze diagnostikovat během sledování do jednoho roku, z toho 50 % lze diagnostikovat synchronně s Rb. Zbylých 25 % případů se vyvine v pozdější fázi; vyšetřovatelé je nebudou považovat za falešně negativní z našeho testu. Neexistují žádné předchozí studie o diagnostické přesnosti na srovnatelných testech, ale na základě klinických zkušeností vyšetřovatelé odhadují senzitivitu alespoň 95 % a specificitu přibližně 80 %. Prevalence ve skupině dědičných Rb (40 % pacientů) je asi 10, což nám dává prevalenci čtyři procenta.

Citlivost závisí na počtu případů; proto vyšetřovatelé vypočítají potřebný počet případů podle odhadované citlivosti 95 %. Velikost vzorku, kterou vyšetřovatelé vypočítají, má pravděpodobnost alespoň 85 % (1 - β), že 95% (1 - α) spodní hranice spolehlivosti je ≥ 60 %. Výsledkem těchto vstupních proměnných je požadovaný počet deseti případů. Zadáním počtu případů do výše uvedeného vzorce získáme 240 ovládacích prvků. Vyšetřovatelé pak mohou vypočítat 95% spodní hranici spolehlivosti očekávané 80% specificity. S pravděpodobností alespoň 85 % nám tento počet kontrol dává o 95 % nižší hranici spolehlivosti ≥ 72.

Počet požadovaných pacientů s Rb je 240 kontrol + 10 případů = 250, a protože 75 % případů TRb lze diagnostikovat v prvním roce, potřebují vyšetřovatelé pro tuto studii 334 pacientů s Rb. Asi 10 % pacientů s Rb zahrnutých do této studie bude z VUmc. Výzkumníci očekávají, že se studie zúčastní téměř všichni pacienti s Rb. Při délce studie přibližně dva až tři roky výzkumníci očekávají, že budou schopni zahrnout požadovaný počet pacientů s Rb. Tento výpočet velikosti vzorku je založen na hrubých odhadech, a proto se může lišit. Vzhledem k nízkému počtu případů je zvláště důležité získat dostatečný počet případů TRb pro tuto studii a v závislosti na počtu nalezených případů se může délka této studie lišit.

Prevalence epifýzových cyst u hereditárních Rb pacientů je asi 5 % a výzkumníci odhadují prevalenci pineálních cyst v nedědičné skupině jako u běžné populace, což je asi 1,6 %. Tato čísla činí (5,3 % • 40 % + 1,6 % • 60 %) • 334 = 10 pacientů s cystou na epifýze, kteří podstoupí kontrolní MRI.

3.6 Studijní postupy

Směrnice ERIC pro zobrazování retinoblastomu uvádí, že screening mozku na pineoblastom by měl být proveden u každého nového pacienta s retinoblastomem (uni- a bilaterálním). Šišinkové léze zobrazené na základním MRI jsou klasifikovány jako:

1. normální epifýza; žádné další sledování;
2. pravděpodobně benigní pineální cysta; tato skupina zahrnuje pacienty s cystickou epifýzou s diskrétním zesílením okraje a tenkou hladkou stěnou. Epifýzy s tenkými intracystickými septy budou také klasifikovány jako pravděpodobně benigní cysty šišinky. Kontrolní MR zobrazení bude provedeno jednou po 3 měsících a další sledování není nutné, pokud cysty zůstanou stabilní*;
3. podezřelá epifýza cysta; nepravidelně zesílená (> 2 mm) stěna cysty nebo jemný nodulární aspekt stěny. Kontrola MRI také po 3 měsících. Pokud je stabilní, žádné další sledování. Pokud jakékoli pochybnosti přetrvávají, další kontrola po 3 měsících*;

4. pineoblastom nebo supra-/paraselární PNET.

   • V případě, že pacient dostává chemoterapii, proveďte sken 3 měsíce po chemoterapii, aby se vyloučil možný účinek chemoterapie na růst PNET.

3.6.1 MRI protokol Tohoto screeningu je primárně dosaženo postkontrastní 3D T1-váženou sekvencí s tloušťkou řezu 1 mm nebo post-gadolinium tenkým řezem (≤3 mm) T1-váženým. Preferovanou sekvencí pro počáteční vyhodnocení a následnou kontrolu jsou tenké plátky (≤ 3 mm) T2-vážené (T2-TSE nebo CISS-obrazy). Sledování by mělo být provedeno se stejnou T2 váženou a postkontrastní 3D-T1 váženou sekvencí.

3.7 Sledování subjektů vyřazených z léčby Údaje o přežití a progresi onemocnění budou sledovány u všech zahrnutých pacientů s Rb.

4. STATISTICKÁ ANALÝZA Hlavními měřítky výsledku této studie budou citlivost a specificita. Nízký počet očekávaných případů TRb pravděpodobně neumožní analýzy podmnožin. Test diagnostického indexu, který vyšetřovatelé hodnotí (základní MRI a následná MRI), postrádá jednotný referenční standard, je však možné sestavit složený referenční standard. Pro pozitivní výsledky indexového testu může být v některých případech obtížné určit falešně pozitivní, protože v případě pozitivního indexového testu bude zahájena léčba, což by mohlo ztížit rozlišení účinku léčby od výsledku falešně pozitivního indexového testu, když referenční test se provádí v pozdější fázi než MRI. Dobrý referenční standard je zvláště důležitý pro pacienty, kde výsledky MRI nejsou jasné. Očekávané výsledky testů založené na údajích, které výzkumníci použili při výpočtu velikosti vzorku, naleznete v tabulce 1 (viz část 3.5).

Referenční standard pro pacienty s pozitivním indexovým testem (jakákoli kombinace):

• nádorové buňky v mozkomíšním moku;
• histopatologické potvrzení (zlatý standard);
• klinická progrese onemocnění během sledování;
• následná MRI diagnostika;
• nepřítomnost alfa-fetoproteinu (AFP), beta lidského choriového gonadotropinu (β-hCG) v mozkomíšním moku nebo krvi.

Referenční standard pro pacienty s negativním indexovým testem:

• klinická diagnóza TRb do jednoho roku od poslední MRI.

Vyšetřovatelé stanovili limit jednoho roku pro referenční standard testu s negativním indexem, aby se pokusili vyhnout pacientům, u kterých se po poslední MRI rozvine TRb. Vyšetřovatelé si uvědomují, že by to mohlo falešně klasifikovat pacienty s rychle rostoucími nádory, které se vyvinou po posledním MRI a kteří se do jednoho roku projeví klinickými příznaky, jako skutečně pozitivní. Zkoušející vyhodnotí účinek „tohoto ročního limitu“ na senzitivitu a specificitu změnou tohoto limitu.

4.1 Sekundární cíle Po období sledování 5 let budou analyzována data přežití. Křivky přežití budou prezentovány jako Kaplan-Meierovy grafy. Log-rank test bude použit k porovnání našeho data s daty z historických sérií pacientů. Výsledky budou opraveny o potenciální zmatky, jako jsou rozdíly v léčbě a zkreslení doby realizace. Stratifikace budou provedeny podle velikosti tumoru, pineálního TRb versus ektropického intrakraniálního TRb a doby mezi Rb diagnózou a TRb diagnózou.