Käpyrauhasen MRI:n arviointi retinoblastoomassa (TRbFU)

1. JOHDANTO JA PERUSTELUT Tällä hetkellä kaikille uusille retinoblastoomapotilaille tehdään systemaattisesti lähtötilanteen aivojen MRI-tutkimus, jossa on pitkäaikainen käpyrauhasen kystojen seuranta, koska lapsilla, joilla on perinnöllinen retinoblastooma, on lisääntynyt riski saada primitiivisiä neuroektodermaalisia kasvaimia (PNET), jotka ovat histopatologisesti identtisiä verkkokalvon kasvainten kanssa. Tämä yhdistelmä tunnetaan myös nimellä trilateral retinoblastoma (TRb). PNET:n kehittymisen esiintyvyys yhdessä toispuolisen tai kahdenvälisen perinnöllisen retinoblastooman kanssa on 5-15 %. Riski saada TRb Rb-potilailla on alle 0,5 % satunnaisessa yksipuolisessa sairaudessa. PNET syntyy yleensä käpyrauhasessa (PG) (77 %), mutta se voi olla myös parasellaarinen tai suprasellarinen kasvain. Meta-analyysi vuodelta 1999, mukaan lukien TRb-potilaat kirjallisuudesta vuodet 1966-1998; he havaitsivat, että silmän kasvaimen ja kallonsisäisen kasvaimen välinen aika oli 1 vs. 22 kuukautta vastaavasti seulontapotilailla diagnosoiduissa TRb:issä verrattuna potilaisiin, joille kehittyi oireita. Seulonnassa löydetyistä TRb-tapauksista puolet oli läsnä, kun Rb diagnosoitiin, ja 75 % voidaan havaita vuoden sisällä Rb-diagnoosin jälkeen. Hoito on vaikeaa ja ennuste huono, koska vain muutamia selviytyjiä on raportoitu. Aiemmassa ERIC-ryhmän retrospektiivisessä monikeskustutkimuksessa pienet oireettomat PNETit (<15 mm), jotka olivat läsnä silmäsyövän kanssa synkronisesti (perusmagneettikuvauksessa), osoittivat paremman ennusteen. Lisäksi havaittiin, että suurimmalla osalla varhaisen vaiheen pineoblastoomasta oli kystinen piirre, toisinaan tuskin erotettavissa hyvänlaatuisista käpykalvon kystaista (9, 11, 12). Käpyrauhasen kystojen esiintyvyys perinnöllisillä Rb-potilailla on 5,3 %. Yleisessä populaatiossa 1–5 vuoden iässä 1,6 %:lla (1,1 % miehillä ja 2,2 % naisilla) kaikista potilaista on käpylihakysta. Nykyinen käytäntö perustuu näyttöön siitä, että TRb:iden varhainen kuvaus retinoblastoomapotilailla (perustason magneettikuvauksen ja valikoitujen käpyrauhasen kystapotilaiden seurannan aikana) havaitsee nämä aggressiiviset kasvaimet parannettavassa vaiheessa.
2. TAVOITTEET Tämän prospektiivisen monikeskustutkimuksen päätavoite on arvioida nykyistä kliinistä strategiaa aivojen MRI-seulonnan lähtötilanteessa äskettäin diagnosoiduilla retinoblastoomapotilailla, ja pidennetty seuranta potilailla, joilla on yksinkertaisia ​​ja monimutkaisia ​​käpyrauhasen kystaja.

Tämän tavoitteen tutkimiseksi tutkijat yrittävät vastata seuraavaan kysymykseen: "Mikä on diagnostinen tarkkuus (herkkyys ja spesifisyys) lähtötason MRI-seulonnoissa ja potilaiden, joilla on käpyrauhasen kystat, pidennetty seuranta TRb:n diagnosoimiseksi?" ja: "Kuinka tutkijat voivat optimoida tämän seulontastrategian minimoidakseen potilaiden taakan pitämällä MRI-kuvien määrän minimissä ja maksimoidakseen diagnostisen tarkkuuden?" Tutkijat arvioivat käpyrauhasen kystojen (todennäköisesti hyvänlaatuinen vs. epäilyttävä) ja pineoblastooman tai supra-/parasellaarisen PNET:n luokituksen (katso kohta 3.7).

2.1 Toissijaiset tavoitteet

1. Arvioi epidemiologiset parametrit:

   1. TRb-potilaiden ilmaantuvuus lähtötason MRI:ssä (synkroninen), seurannassa (metakronisessa) MRI:ssä ja MRI-tutkimuksessa väliin jääneiden potilaiden ilmaantuvuus historiallisiin tietoihin verrattuna;
   2. niiden potilaiden eloonjääminen, joilla oli positiivinen TRb-löydös magneettikuvauksessa lähtötilanteessa tai seurannassa verrattuna TRb-potilaisiin, jotka jäivät huomiotta magneettikuvauksessa ja verrattuna historiallisiin tietoihin.
2. Arvioi ennusteparametrit (ikä, kasvaimen koko, näkökohta, diagnoosin aika suhteessa Rb-diagnoosiin jne.).
3. TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Tutkijat ehdottavat prospektiivista monikeskustutkimusta (käpyrauhasen perustason MRI-seulonnan diagnostisen tarkkuuden tutkimiseksi uusilla retinoblastoomapotilailla, ja valikoitujen käpyrauhasen kystapotilaiden pidennetty seuranta pineoblastooman varhaista havaitsemista varten.

3.1 Tutkimuspopulaatio ERICissä diagnosoidaan vuosittain noin 150 uutta retinoblastoomapotilasta. Noin 10 prosenttia kaikista uusista retinoblastoomapotilaista diagnosoidaan VUmc:ssä.

3.2 Mukaanottokriteerit

• Kaikki uudet perinnölliset ja ei-perinnölliset retinoblastoomapotilaat, joille tehdään lähtötason MRI jossakin ERIC-keskuksesta.
• MR-sekvenssien saatavuus (katso kohta 3.7.1) tutkimuksen edellyttämä

3.3 Poissulkemiskriteerit

Potilas suljetaan pois tutkimuksesta, jos:

• lähtötason magneettikuvausta ei ole tehty;
• MR-protokollaa tai laatua ei ole säädetty vaadittuun protokollaan
• Seuranta ei ole mahdollista tai saatavilla

3.4 Tutkimuksen laatu Vuonna 2003 STARD-lausunnon (standardit diagnostisten tarkkuustutkimusten raportointiin) julkaisivat Bussuyt et al. työkaluna, joka auttaa tutkijoita parantamaan diagnostisen tarkkuuden tutkimusten raportoinnin tarkkuutta ja täydellisyyttä. Tämän pitäisi antaa lukijoille mahdollisuus arvioida tutkimuksen sisäistä validiteettia (mahdollista harhaa) ja ulkoista validiteettia (yleistävyys). Tutkijat käyttävät STARDia varmistaakseen, että tämän tutkimuksen suunnittelu on mahdollisuuksien mukaan näiden standardien mukainen ja että lopullisessa julkaisussa on selkeästi mahdollinen harhan ja yleistämisen riski.

3.5 Otoskoon laskeminen VUmc:ssä ja muissa ERIC-keskuksissa diagnosoidaan vuosittain 150 uutta retinoblastoomapotilasta. Kaikki uudet Rb-potilaat saavat lähtötason magneettikuvauksen (kliinisiä) diagnostisia tarkoituksia varten. Kun käpyrauhasen kysta havaitaan lähtötason magneettikuvauksessa, tehdään seuranta-MRI (katso seurantaprotokolla kohdasta 3.7). Tutkijat pitävät perus-MRI:tä ja seuranta-MRI:tä yhtenä diagnostisena testinä (indeksitestinä), ja tutkijat laskevat näytekoot sen perusteella. Kuten kohdassa 1 mainittiin, 75 % TRb-tapauksista voidaan diagnosoida seurannan aikana vuoden sisällä, joista 50 % voidaan diagnosoida synkronisesti Rb:n kanssa. Loput 25 % tapauksista kehittyvät myöhemmässä vaiheessa; tutkijat eivät pidä niitä testimme väärinä negatiivisina. Vertailukelpoisten testien diagnostisesta tarkkuudesta ei ole aiempia tutkimuksia, mutta kliinisen kokemuksen perusteella tutkijat arvioivat herkkyydeksi vähintään 95 % ja spesifisyydeksi noin 80 %. Esiintyvyys perinnöllisissä Rb-ryhmässä (40 % potilaista) on noin 10, mikä antaa meille neljän prosentin esiintyvyyden.

Herkkyys riippuu tapausten lukumäärästä; siksi tutkijat laskevat tarvittavan määrän tapauksia arvioidun 95 %:n herkkyyden mukaan. Tutkijoiden laskeman otoskoon todennäköisyys on vähintään 85 % (1 - β), että 95 %:n (1 - α) alempi luottamusraja on ≥ 60 %. Nämä syöttömuuttujat johtavat vaadittavaan määrään kymmenen tapausta. Tapausten lukumäärän syöttäminen aiemmin mainittuun kaavaan antaa meille 240 ohjausobjektia. Tutkijat voivat sitten laskea odotetun 80 prosentin spesifisyyden 95 % alemman luottamusrajan. Vähintään 85 %:n todennäköisyydellä tämä kontrollien määrä antaa meille 95 % alemman luottamusrajan ≥ 72.

Tarvittavien Rb-potilaiden määrä on 240 kontrollia + 10 tapausta = 250, ja koska 75 % TRb-tapauksista voidaan diagnosoida ensimmäisenä vuonna, tutkijat tarvitsevat tähän tutkimukseen 334 Rb-potilasta. Noin 10 % tähän tutkimukseen sisältyvistä Rb-potilaista tulee VUmc:stä. Tutkijat odottavat lähes kaikkien Rb-potilaiden osallistuvan tutkimukseen. Noin kahdesta kolmeen vuotta kestävällä tutkimuksella tutkijat odottavat voivansa ottaa mukaan tarvittavan määrän Rb-potilaita. Tämä otoskoon laskelma perustuu karkeisiin arvioihin ja voi siksi vaihdella. Tapausten pienen määrän vuoksi on erityisen tärkeää saada riittävä määrä TRb-tapauksia tähän tutkimukseen ja riippuen löydettyjen tapausten määrästä tämän tutkimuksen kesto voi vaihdella.

Käpyrauhasen kystojen esiintyvyys perinnöllisillä Rb-potilailla on noin 5 %, ja tutkijat arvioivat, että ei-perinnöllisillä potilailla käpyrauhasen kystojen esiintyvyys on samanlainen kuin koko väestössä, joka on noin 1,6 %. Nämä luvut ovat (5,3 % • 40 % + 1,6 % • 60 %) • 334 = 10 potilasta, joilla on käpyrauhasen kysta ja joille tehdään seuranta MRI-tutkimuksia.

3.6 Tutkimusmenettelyt

ERIC:n retinoblastooman kuvantamisohjeessa todetaan, että pineoblastooman aivoseulonta tulisi tehdä jokaiselle uudelle potilaalle, jolla on retinoblastooma (yksi- ja molemminpuolinen). Perustason magneettikuvauksessa kuvatut käpyluun vauriot luokitellaan seuraavasti:

1. normaali käpyrauhanen; ei jatkotoimia;
2. luultavasti hyvänlaatuinen käpyrauhasen kysta; tähän ryhmään kuuluvat potilaat, joilla on kystinen käpyrauhanen, jossa on erillinen reunalisäys ja ohut sileä seinämä. Käpyrauhaset, joissa on ohut intrakystinen väliseinä, luokitellaan myös luultavasti hyvänlaatuisiksi käpyrauhaskystaiksi. Seuranta MR-kuvaus tehdään kerran 3 kuukauden kuluttua, eikä lisäseuranta ole tarpeen, jos kystat pysyvät vakaina*;
3. epäilyttävä käpykalvon kysta; epäsäännöllisesti paksuuntunut (> 2 mm) kystaseinämä tai seinämän hieno nodulaarinen osa. MRI-seuranta myös 3 kuukauden kuluttua. Jos tilanne on vakaa, ei jatkotoimenpiteitä. Jos epäilys jatkuu, uusi seuranta 3 kuukauden kuluttua*;

4. pineoblastooma tai supra- / parasellaarinen PNET.

   • Jos potilas saa kemoterapiaa, kuvataan 3 kuukautta kemoterapian jälkeen mahdollisen kemoterapian vaikutuksen PNET-kasvuun sulkemiseksi pois.

3.6.1 MRI-protokolla Tämä seulonta saavutetaan ensisijaisesti post-contrast 3D T1-painotetulla sekvenssillä 1 mm:n siivupaksuudella tai post-gadolinium-ohut (≤3 mm) T1-painotteisella sekvenssillä. Suositeltava järjestys alkuarvioinnissa ja seurannassa ovat ohut (≤ 3 mm) T2-painotetut (T2-TSE- tai CISS-kuvat). Seuranta tulee suorittaa samalla T2-painotetulla ja varjoainepainotteisella 3D-T1-painotteisella sekvenssillä.

3.7 Hoidosta poistettujen potilaiden seuranta Kaikkien mukana olevien Rb-potilaiden eloonjäämistietoja ja taudin etenemistä seurataan.

4. TILASTOINEN ANALYYSI Tämän tutkimuksen pääasiallisia mittareita ovat herkkyys ja spesifisyys. Odotettujen TRb-tapausten alhainen määrä ei todennäköisesti mahdollista osajoukkoanalyysiä. Tutkijoiden arvioimassa diagnostisessa indeksitestissä (perus-MRI ja seuranta-MRI) puuttuu yhtenäinen vertailustandardi, mutta on mahdollista muodostaa yhdistetty vertailustandardi. Positiivisille indeksitestituloksille voi joissain tapauksissa olla vaikea määrittää vääriä positiivisia tuloksia, koska positiivisen indeksitestin tapauksessa hoito on aloitettu, mikä voi vaikeuttaa hoidon vaikutuksen erottamista väärästä positiivisesta indeksitestituloksesta. vertailukoe suoritetaan myöhemmässä vaiheessa kuin MRI. Hyvä vertailustandardi on erityisen tärkeä potilaille, joiden MRI-tulokset eivät ole yksiselitteisiä. Katso taulukosta 1 odotetut testitulokset, jotka perustuvat tutkijoiden otoskoon laskennassa käyttämiin tietoihin (katso kohta 3.5).

Vertailustandardi potilaille, joilla on positiivinen indeksitesti (mikä tahansa yhdistelmä):

• kasvainsolut aivo-selkäydinnesteessä;
• histopatologinen vahvistus (kultastandardi);
• kliinisen taudin eteneminen seurannan aikana;
• seuranta MRI-diagnostiikka;
• alfafetoproteiinin (AFP), beeta-ihmisen koriongonadotropiinin (β-hCG) puuttuminen aivo-selkäydinnesteestä tai verestä.

Vertailustandardi potilaille, joiden indeksitesti on negatiivinen:

• TRb:n kliininen diagnoosi vuoden sisällä viimeisestä magneettikuvauksesta.

Tutkijat ovat asettaneet negatiivisen indeksitestin vertailustandardille yhden vuoden rajan, jotta voidaan välttää potilaita, joille kehittyy TRb viimeisen magneettikuvauksen jälkeen. Tutkijat ymmärtävät, että tämä voisi virheellisesti luokitella potilaat, joilla on nopeasti kasvavia kasvaimia, jotka kehittyvät viimeisen magneettikuvauksen jälkeen ja joilla ilmenee kliinisiä oireita vuoden sisällä, todellisiksi positiivisiksi. Tutkijat arvioivat "tämän vuoden rajan" vaikutusta herkkyyteen ja spesifisyyteen muuttamalla tätä rajaa.

4.1 Toissijaiset tavoitteet Viiden vuoden seurantajakson jälkeen eloonjäämistiedot analysoidaan. Eloonjäämiskäyrät esitetään Kaplan-Meier-kaavioina. Log-rank-testiä käytetään vertaamaan päivämääräämme historiallisten potilassarjojen tietoihin. Tulokset korjataan mahdollisten sekaannusten, kuten hoidon erojen ja läpimenoajan poikkeamien, varalta. Stratifikaatiot tehdään kasvaimen koon, käpyrauhasen TRb:n ja ektrooppisen kallonsisäisen TRb:n sekä Rb-diagnoosin ja TRb-diagnoosin välisen ajan mukaan.