视网膜母细胞瘤松果体的 MRI 评估 (TRbFU)

1. 引言和基本原理 目前，由于遗传性视网膜母细胞瘤儿童患原始神经外胚层肿瘤 (PNET) 的风险增加，原始神经外胚层肿瘤 (PNET) 的组织病理学与视网膜肿瘤相同，因此目前在所有新发视网膜母细胞瘤患者中系统地进行基线脑 MRI 和松果体囊肿的长期随访。 这种组合也称为三侧视网膜母细胞瘤（TRb）。 PNET 合并单侧或双侧遗传性视网膜母细胞瘤的患病率为 5-15%。 对于散发性单侧疾病，Rb 患者发生 TRb 的风险低于 0.5%。 PNET 通常出现在松果体 (PG) (77%)，但也可能是鞍旁或鞍上肿瘤。 1999 年的荟萃分析，包括 1966 年至 1998 年文献中的 TRb 患者；他们发现，在筛查患者和出现症状的患者中诊断出的 TRb 中，眼部肿瘤和颅内肿瘤之间的间隔分别为 1 个月和 22 个月。 在筛查时发现的 TRb 病例中，有一半是在 Rb 被诊断时就存在的，75% 的病例可能在 Rb 诊断后一年内被检测到。 治疗很困难，而且预后很差，因为据报道幸存者很少。 在之前的 ERIC 组回顾性多中心研究中，与眼癌（基线 MRI）同步出现的小型无症状 PNET（<15 mm）显示出更好的预后。 此外，发现大多数早期松果体母细胞瘤表现出囊性外观，有时很难与良性松果体囊肿区分开(9,11,12)。 遗传性 Rb 患者松果体囊肿的患病率为 5.3%。 在 1 至 5 岁的普通人群中，1.6%（男性 1.1%，女性 2.2%）的患者患有松果体囊肿。 目前的实践基于这样的证据：对视网膜母细胞瘤患者的 TRb 进行早期描述（在基线 MRI 和对选定的松果体囊肿患者的随访期间）可以检测到这些处于可治愈阶段的侵袭性肿瘤。
2. 目的 这项前瞻性多中心研究的主要目的是评估当前对新诊断的视网膜母细胞瘤患者进行脑部基线 MRI 筛查的临床策略，并对选定的简单和复杂松果体囊肿患者进行长期随访。

为了研究这一目标，研究人员将尝试回答以下问题：“松果体囊肿患者 TRb 诊断的基线 MRI 筛查和长期随访的诊断准确性（敏感性和特异性）是多少？”以及：“研究人员如何优化这种筛查策略，通过将 MRI 数量保持在最低限度来最大程度地减轻患者负担，并最大限度地提高诊断准确性？” 研究人员将评估松果体囊肿（可能是良性还是可疑）和松果体母细胞瘤或鞍上/鞍旁 PNET 的分类（参见第 3.7 节）。

2.1 次要目标

1. 评估流行病学参数：

   1. 与历史数据相比，基线 MRI（同步）、随访（异时）MRI 和 MRI 漏诊的 TRb 患者发生率；
   2. 基线或随访时 MRI 检测结果呈阳性 TRb 的患者的生存率与 MRI 漏检的 TRb 患者的生存率以及历史数据进行比较。
2. 评估预后参数（年龄、肿瘤大小、外观、相对于 Rb 诊断的诊断时间等）。
3. 研究设计 研究人员提出了一项前瞻性多中心队列研究（旨在调查新视网膜母细胞瘤患者松果体基线 MRI 筛查的诊断准确性，并对选定的松果体囊肿患者进行长期随访，以早期发现松果体母细胞瘤。

3.1 研究人群 ERIC 每年诊断出约 150 名新的视网膜母细胞瘤患者。 大约 10% 的新视网膜母细胞瘤患者将在 VUmc 得到诊断。

3.2 纳入标准

• 所有新的遗传性和非遗传性视网膜母细胞瘤患者均在 ERIC 中心之一接受基线 MRI 诊断。
• MR 序列的可用性（参见第 3.7.1 节） 研究要求

3.3 排除标准

如果出现以下情况，患者将被排除在研究之外：

• 尚未进行基线 MRI；
• MR 协议或质量未调整至所需协议
• 无法或无法进行后续行动

3.4 研究质量 2003 年，Bussuyt 等人发表了 STARD（诊断准确性研究报告标准）声明。作为帮助研究人员提高诊断准确性研究报告的准确性和完整性的工具。 这应该允许读者评估研究的内部有效性（潜在偏差）和外部有效性（普遍性）。 研究人员将使用 STARD 来确保（在可能的情况下）本研究的设计符合这些标准，并且最终出版物明确可能的偏倚风险和普遍性。

3.5 样本量计算 在 VUmc 和其他 ERIC 中心，每年诊断出 150 名新的视网膜母细胞瘤患者。 所有新的 Rb 患者都会接受基线 MRI 以用于（临床）诊断目的。 当基线 MRI 检测到松果体囊肿时，将进行后续 MRI（有关后续方案，请参阅第 3.7 节）。 研究人员将基线 MRI 和后续 MRI 视为一项诊断测试（指数测试），研究人员将据此计算样本量。 如第1节所述，75%的TRb病例可在一年内随访时确诊，其中50%可与Rb同步诊断。 另外 25% 的病例是在后期才出现的；研究人员不会将这些视为我们测试的假阴性。 之前没有关于类似测试的诊断准确性的研究，但根据临床经验，研究人员估计敏感性至少为 95%，特异性约为 80%。 遗传性 Rb 组（占患者的 40%）的患病率约为 10，因此我们的患病率为 4%。

敏感性取决于病例数量；因此，研究人员根据95%的估计灵敏度来计算所需的病例数。 研究人员计算的样本量至少有 85% (1 - β) 的概率使 95% (1 - α) 置信下限≥ 60%。 这些输入变量导致所需的案例数为 10。 在前面提到的公式中输入事例数，我们得到 240 个对照。 然后，研究人员可以计算出 80% 的预期特异性的 95% 置信下限。 这个控制数量的概率至少为 85%，使我们的置信下限降低了 95%，≥ 72。

所需的 Rb 患者数量为 240 名对照 + 10 例 = 250 名，由于 75% 的 TRb 病例可在第一年诊断出来，因此研究人员需要 334 名 Rb 患者进行本研究。 本研究中约 10% 的 Rb 患者来自 VUmc。 研究人员预计几乎所有 Rb 患者都会参与这项研究。 研究人员预计研究持续时间约为两到三年，能够纳入所需数量的 Rb 患者。 此样本量计算基于粗略估计，因此可能会有所不同。 由于病例数量较少，因此为本研究获取足够数量的 TRb 病例尤为重要，并且根据发现的病例数量，本研究的持续时间可能会有所不同。

遗传性Rb患者中松果体囊肿的患病率约为5%，研究人员估计非遗传性群体中松果体囊肿的患病率与一般人群相似，约为1.6%。 这些数字总计为 (5.3% • 40% + 1.6% • 60%) • 334 = 10 名松果体囊肿患者将接受后续 MRI 检查。

3.6 研究程序

ERIC 视网膜母细胞瘤影像学指南指出，应对每位新的视网膜母细胞瘤患者（单侧和双侧）进行松果体母细胞瘤脑部筛查。 基线 MRI 上描绘的松果体病变分为：

1. 正常松果体；没有进一步的后续行动；
2. 可能是良性松果体囊肿；该组包含患有囊性松果体的患者，松果体具有离散的边缘增强和薄而光滑的壁。 囊内隔膜薄的松果体也可能被归类为良性松果体囊肿。 3个月后进行一次磁共振成像随访，如果囊肿保持稳定，则无需进一步随访*；
3. 可疑的松果体囊肿；囊肿壁不规则增厚（> 2 毫米）或壁的细结节状。 3个月后进行MRI随访。 如果稳定，则无需进一步随访。 如果仍有疑问，3 个​​月后再次跟进*；

4. 松果体母细胞瘤或鞍上/鞍旁 PNET。

   • 如果患者接受化疗，则在化疗完成后 3 个月进行扫描，以排除化疗对 PNET 生长可能产生的影响。

3.6.1 MRI 协议 该筛查主要通过 1 mm 切片厚度的后对比 3D T1 加权序列或后钆薄片（≤3mm）T1 加权来实现。 初始评估和随访的首选序列是薄片 (≤ 3mm) T2 加权（T2-TSE 或 CISS 图像）。 应使用相同的 T2 加权和对比后 3D-T1 加权序列进行随访。

3.7 退出治疗的受试者的随访将对所有纳入的Rb患者的生存数据和疾病进展进行随访。

4.统计分析敏感性和特异性将是本研究结果的主要衡量标准。 预期 TRb 病例数量较少可能无法进行子集分析。 研究人员评估的诊断指标测试（基线MRI和随访MRI）缺乏统一的参考标准，但构建一个综合参考标准是可能的。 对于阳性指数测试结果，在某些情况下可能很难确定假阳性，因为在阳性指数测试的情况下，治疗将已经开始，这可能使得很难区分治疗效果和假阳性指数测试结果，当参考测试是在 MRI 之后进行的。 对于 MRI 结果不明确的患者来说，良好的参考标准尤其重要。 请参阅表 1，了解基于研究人员在样本量计算中使用的数据的预期测试结果（请参阅第 3.5 节）。

指数测试呈阳性的患者的参考标准（任意组合）：

• 脑脊液中的肿瘤细胞；
• 组织病理学证实（金标准）；
• 随访期间临床疾病进展；
• 后续 MRI 诊断；
• 脑脊液或血液中缺乏甲胎蛋白 (AFP)、β 人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG)。

指数检测阴性患者参考标准：

• 最后一次MRI 后一年内TRb 的临床诊断。

研究人员为阴性指数测试的参考标准设定了一年的限制，试图避免患者在最后一次MRI后出现TRb。 研究人员意识到，这可能会将上次 MRI 后出现的肿瘤快速生长的患者错误地分类为真阳性，这些患者在一年内出现临床症状。 研究人员将通过改变这一限制来评估“这一年限制”对敏感性和特异性的影响。

4.1 次要目标 5 年随访期后，将分析生存数据。 生存曲线将呈现为卡普兰-迈耶图。 对数秩检验将用于将我们的数据与历史患者系列的数据进行比较。 结果将针对潜在的混杂因素（例如治疗差异和交付时间偏差）进行纠正。 将根据肿瘤大小、松果体 TRb 与异位颅内 TRb 以及 Rb 诊断和 TRb 诊断之间的时间进行分层。