Оценка МРТ шишковидной железы при ретинобластоме (TRbFU)

1. ВВЕДЕНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ В настоящее время базовая МРТ головного мозга с расширенным наблюдением за кистами шишковидной железы систематически выполняется всем новым пациентам с ретинобластомой, поскольку у детей с наследственной ретинобластомой повышен риск развития примитивных нейроэктодермальных опухолей (ПНЭО), которые гистопатологически идентичны опухолям сетчатки. Эта комбинация также известна как трехсторонняя ретинобластома (TRb). Распространенность развития ПНЭО в сочетании с односторонней или двусторонней наследственной ретинобластомой составляет 5-15%. Риск развития TRb у пациентов с Rb составляет менее 0,5% при спорадическом одностороннем заболевании. ПНЭО обычно возникает в шишковидной железе (77%), но может также представлять собой параселлярную или супраселлярную опухоль. Метаанализ 1999 г., включающий пациентов с TRb из литературы, охватывающей период с 1966 по 1998 г.; они обнаружили, что интервал между глазной опухолью и внутричерепной опухолью составлял 1 и 22 месяца соответственно у TRbs, диагностированных у пациентов, прошедших скрининг, по сравнению с пациентами, у которых развились симптомы. Из случаев TRb, обнаруженных при скрининге, половина присутствовала на момент постановки диагноза Rb, а 75% могли быть обнаружены в течение одного года после постановки диагноза Rb. Лечение затруднено, а прогноз плохой, поскольку сообщается лишь о небольшом количестве выживших. В предыдущем ретроспективном многоцентровом исследовании группы ERIC небольшие бессимптомные ПНЭО (<15 мм), которые присутствовали синхронно с раком глаза (на исходной МРТ), показали лучший прогноз. Кроме того, было обнаружено, что большинство пинеобластом на ранних стадиях имеют кистозный вид, иногда едва отличимый от доброкачественных кист шишковидной железы (9,11,12). Распространенность кист шишковидной железы у больных с наследственной Rb составляет 5,3%. В общей популяции в возрасте от 1 до 5 лет кисты шишковидной железы наблюдаются у 1,6% (1,1% у мальчиков и 2,2% у девочек) всех больных. Текущая практика основана на доказательствах того, что раннее выявление TRbs у пациентов с ретинобластомой (во время исходной МРТ и последующего наблюдения за отдельными пациентами с кистами шишковидной железы) выявляет эти агрессивные опухоли на излечимой стадии.
2. ЦЕЛИ Основная цель этого проспективного многоцентрового исследования — оценить текущую клиническую стратегию базового МРТ-скрининга головного мозга у впервые диагностированных пациентов с ретинобластомой, с расширенным наблюдением отдельных пациентов с простыми и осложненными кистами шишковидной железы.

Для исследования этой цели исследователи попытаются ответить на следующий вопрос: «Какова диагностическая точность (чувствительность и специфичность) исходного МРТ-скрининга и расширенного наблюдения за пациентами с кистами шишковидной железы для диагностики TRb?» и: «Как исследователи могут оптимизировать эту стратегию скрининга, чтобы минимизировать нагрузку на пациентов, сводя к минимуму количество МРТ и максимизируя точность диагностики?» Исследователи оценят классификацию (см. раздел 3.7) кист шишковидной железы (вероятно, доброкачественные или подозрительные) и пинеобластомы или супра-/параселлярного ПНЭО.

2.1 Второстепенные цели

1. Оцените эпидемиологические параметры:

   1. заболеваемость пациентов с TRb при исходной МРТ (синхронной), контрольной (метахронной) МРТ и пропущенных при МРТ по сравнению с историческими данными;
   2. выживаемость пациентов с положительными результатами TRb на МРТ в начале или последующем наблюдении по сравнению с пациентами с TRb, пропущенными при МРТ, и по сравнению с историческими данными.
2. Оцените прогностические параметры (возраст, размер опухоли, внешний вид, время постановки диагноза относительно диагноза Rb и т. д.).
3. План исследования. Исследователи предлагают проспективное многоцентровое когортное исследование (для изучения диагностической точности исходного МРТ-скрининга шишковидной железы у новых пациентов с ретинобластомой, с расширенным наблюдением отдельных пациентов с кистами шишковидной железы для раннего выявления пинеобластомы.

3.1 Исследуемая популяция В рамках ERIC ежегодно диагностируется около 150 новых пациентов с ретинобластомой. Около 10 процентов всех новых пациентов с ретинобластомой будут диагностированы в VUmc.

3.2 Критерии включения

• Все новые пациенты с наследственной и ненаследственной ретинобластомой, проходящие базовую МРТ, диагностируются в одном из центров ERIC.
• Наличие последовательностей MR (см. раздел 3.7.1) требуется для исследования

3.3 Критерии исключения

Пациент будет исключен из исследования, если:

• исходная МРТ не проводилась;
• Протокол МР или качество не соответствуют требуемому протоколу
• Последующее наблюдение невозможно или недоступно

3.4 Качество исследования В 2003 году Bussuyt et al. опубликовали заявление STARD (стандарты отчетности об исследованиях диагностической точности). как инструмент, помогающий исследователям повысить точность и полноту отчетности об исследованиях диагностической точности. Это должно позволить читателям оценить внутреннюю валидность (потенциальную погрешность) и внешнюю валидность (обобщаемость) исследования. Исследователи будут использовать STARD, чтобы гарантировать, что, где это возможно, дизайн этого исследования соответствует этим стандартам и чтобы в окончательной публикации было ясно о возможном риске систематической ошибки и возможности обобщения.

3.5 Расчет размера выборки В VUmc и других центрах ERIC ежегодно диагностируется 150 новых пациентов с ретинобластомой. Все новые пациенты с Rb проходят базовую МРТ для (клинических) диагностических целей. Если на исходном МРТ обнаруживается киста шишковидной железы, будет проведена контрольная МРТ (протокол последующего наблюдения см. в разделе 3.7). Исследователи рассматривают исходную МРТ и последующую МРТ как один диагностический тест (индексный тест), и на основе этого исследователи рассчитывают размеры выборки. Как упоминалось в разделе 1, 75% случаев TRb можно диагностировать при наблюдении в течение года, из них 50% можно диагностировать синхронно с Rb. Остальные 25% случаев развиваются на более поздней стадии; следователи не будут рассматривать их как ложноотрицательные результаты нашего теста. Предыдущих исследований диагностической точности сопоставимых тестов не проводилось, но на основании клинического опыта исследователи оценивают чувствительность не менее 95% и специфичность около 80%. Распространенность в группе наследственного Rb (40% пациентов) составляет около 10, что дает нам распространенность в четыре процента.

Чувствительность зависит от количества случаев; поэтому исследователи рассчитывают необходимое количество случаев в соответствии с предполагаемой чувствительностью 95%. Размер выборки, рассчитанный исследователями, имеет вероятность не менее 85% (1 – β), что нижний доверительный предел 95% (1 – α) составляет ≥ 60%. Эти входные переменные приводят к требуемому количеству случаев, равному десяти. Ввод количества случаев в ранее упомянутую формулу дает нам 240 элементов управления. Затем исследователи могут рассчитать 95% нижний доверительный предел ожидаемой специфичности в 80%. С вероятностью не менее 85 % такое количество элементов управления дает нам нижний доверительный предел на 95 %, равный ≥ 72.

Количество необходимых пациентов с Rb составляет 240 контрольных + 10 случаев = 250, и поскольку 75% случаев TRb могут быть диагностированы в первый год, исследователям для этого исследования необходимо 334 пациента с Rb. Около 10% пациентов с Rb, включенных в это исследование, будут из VUmc. Исследователи ожидают, что в исследовании примут участие почти все пациенты с Rb. При продолжительности исследования около двух-трех лет исследователи рассчитывают, что смогут включить необходимое количество пациентов с Rb. Этот расчет размера выборки основан на приблизительных оценках и поэтому может варьироваться. Из-за небольшого количества случаев особенно важно получить достаточное количество случаев TRb для этого исследования, и в зависимости от количества выявленных случаев продолжительность этого исследования может варьироваться.

Распространенность кист шишковидной железы у пациентов с наследственной Rb составляет около 5%, и, по оценкам исследователей, распространенность кист шишковидной железы в ненаследственной группе аналогична распространенности в общей популяции, которая составляет около 1,6%. Эти цифры составляют (5,3% • 40% + 1,6% • 60%) • 334 = 10 пациентов с кистой шишковидной железы, которые будут проходить МРТ в последующем.

3.6 Процедуры исследования

В рекомендациях ERIC по визуализации ретинобластомы говорится, что скрининг головного мозга на пинеобластому должен проводиться у каждого нового пациента с ретинобластомой (одно- и двусторонней). Поражения шишковидной железы, отображаемые на исходной МРТ, классифицируются как:

1. нормальная шишковидная железа; никакого дальнейшего наблюдения;
2. вероятно доброкачественная киста шишковидной железы; в эту группу входят пациенты с кистозной шишковидной железой с дискретным усилением края и тонкой гладкой стенкой. Шишковидные железы с тонкими внутрикистозными перегородками также можно классифицировать как вероятно доброкачественные кисты шишковидной железы. Последующая МРТ будет проводиться один раз через 3 месяца, дальнейшее наблюдение не требуется, если кисты остаются стабильными*;
3. подозрительная киста шишковидной железы; неравномерно утолщенная (> 2 мм) стенка кисты или тонкий узелковый аспект стенки. Контрольное МРТ также через 3 месяца. Если стабильно, дальнейшего наблюдения не будет. Если какие-либо сомнения сохраняются, повторный осмотр через 3 месяца*;

4. пинеобластома или супра-/параселлярная ПНЭО.

   • В случае, если пациент получает химиотерапию, необходимо провести сканирование через 3 месяца после проведения химиотерапии, чтобы исключить возможное влияние химиотерапии на рост ПНЭО.

3.6.1 Протокол МРТ Этот скрининг в первую очередь достигается с помощью постконтрастного 3D-взвешенного по Т1 последовательности с толщиной среза 1 мм или тонкого среза после гадолиния (<3 мм) Т1-взвешенного изображения. Предпочтительной последовательностью для первоначальной оценки и последующего наблюдения являются тонкие срезы (< 3 мм) T2-взвешенные (T2-TSE или CISS-изображения). Последующее наблюдение следует проводить с использованием той же взвешенной по Т2 и постконтрастной 3D-Т1 взвешенной последовательности.

3.7. Наблюдение за субъектами, прекратившими лечение. Данные о выживаемости и прогрессировании заболевания будут отслеживаться у всех включенных пациентов с Rb.

4. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Чувствительность и специфичность будут основными показателями результатов данного исследования. Небольшое количество ожидаемых случаев TRb, вероятно, не позволит провести анализ подмножества. Диагностический индексный тест, который оценивают исследователи (исходная МРТ и последующая МРТ), не имеет единого эталонного стандарта, однако можно создать составной эталонный стандарт. Для положительных результатов индексного теста в некоторых случаях может быть трудно определить ложноположительные результаты, поскольку в случае положительного индексного теста будет начато лечение, что может затруднить различие эффекта лечения от ложноположительного результата индексного теста, когда контрольный тест проводится на более позднем этапе, чем МРТ. Хороший эталонный стандарт особенно важен для пациентов, у которых результаты МРТ не однозначны. В таблице 1 приведены ожидаемые результаты испытаний, основанные на данных, которые исследователи использовали при расчете размера выборки (см. раздел 3.5).

Эталонный стандарт для пациентов с положительным индексным тестом (любая комбинация):

• опухолевые клетки в спинномозговой жидкости;
• гистопатологическое подтверждение (золотой стандарт);
• клиническое прогрессирование заболевания во время наблюдения;
• контрольная МРТ-диагностика;
• отсутствие альфа-фетопротеина (АФП), бета-хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ) в спинномозговой жидкости или крови.

Эталонный стандарт для пациентов с отрицательным индексным тестом:

• клинический диагноз TRb в течение одного года после последней МРТ.

Исследователи установили ограничение в один год для эталонного стандарта отрицательного индексного теста, чтобы избежать пациентов, у которых развивается TRb после последней МРТ. Исследователи понимают, что это может ошибочно классифицировать пациентов с быстро растущими опухолями, которые развиваются после последней МРТ, у которых клинические симптомы появляются в течение года, как истинно положительные результаты. Исследователи будут оценивать влияние «ограничения в один год» на чувствительность и специфичность, варьируя этот предел.

4.1. Вторичные цели. После 5-летнего периода наблюдения будут проанализированы данные о выживаемости. Кривые выживания будут представлены в виде графиков Каплана-Мейера. Лог-ранговый тест будет использоваться для сравнения наших данных с данными из исторических серий пациентов. Результаты будут скорректированы с учетом потенциальных искажающих факторов, таких как различия в лечении и погрешность времени выполнения заказа. Стратификация будет сделана в зависимости от размера опухоли, шишковидного TRb по сравнению с эктропным внутричерепным TRb и времени между диагнозом Rb и диагнозом TRb.