Evaluatie van MRI van de pijnappelklier bij retinoblastoom (TRbFU)

1. INLEIDING EN RATIONALE Momenteel wordt baseline MRI van de hersenen met uitgebreide follow-up van pijnappelkliercysten systematisch uitgevoerd bij alle nieuwe retinoblastoompatiënten, aangezien kinderen met erfelijk retinoblastoom een ​​verhoogd risico hebben op primitieve neuro-ectodermale tumoren (PNET) die histopathologisch identiek zijn aan de retinale tumoren. Deze combinatie staat ook bekend als trilateraal retinoblastoom (TRb). De prevalentie van het ontwikkelen van een PNET in combinatie met een unilateraal of bilateraal erfelijk retinoblastoom is 5-15%. Het risico op het ontwikkelen van TRb bij Rb-patiënten is minder dan 0,5% voor sporadische unilaterale ziekte. Het PNET ontstaat meestal in de pijnappelklier (PG) (77%), maar kan ook een parasellaire of suprasellaire tumor zijn. Een meta-analyse uit 1999 van TRb-patiënten uit de literatuur van 1966 tot 1998; zij ontdekten dat het interval tussen de oogtumor en de intracraniale tumor respectievelijk 1 versus 22 maanden was bij TRbs gediagnosticeerd bij patiënten met screening versus patiënten die symptomen ontwikkelden. Van de TRb-gevallen die bij de screening werden aangetroffen, was de helft aanwezig toen Rb werd gediagnosticeerd en 75% zou binnen een jaar na de Rb-diagnose kunnen worden opgespoord. De behandeling is moeilijk en de prognose is slecht, aangezien er slechts weinig overlevenden worden gerapporteerd. In een eerdere retrospectieve multicenter studie uit de ERIC-groep bleek dat kleine asymptomatische PNETs (<15 mm), die synchroon met de oogkanker aanwezig waren (op baseline-MRI), een betere prognose hadden. Bovendien werd ontdekt dat de meerderheid van de vroege stadium-pineoblastomen een cystisch aspect vertoonde, soms nauwelijks te onderscheiden van goedaardige pijnappelkliercysten (9,11,12). De prevalentie van pijnappelkliercysten bij erfelijke Rb-patiënten bedraagt ​​5,3%. In de algemene bevolking heeft op een leeftijd van 1 tot 5 jaar 1,6% (1,1% bij mannen en 2,2% bij vrouwen) van alle patiënten pijnappelkliercysten. De huidige praktijk is gebaseerd op bewijs dat vroege weergave van TRbs bij retinoblastoompatiënten (tijdens baseline MRI en follow-up van geselecteerde patiënten met pijnappelkliercysten) deze agressieve tumoren in een geneesbaar stadium detecteert.
2. DOELSTELLINGEN Het belangrijkste doel van deze prospectieve multicentrische studie is het evalueren van de huidige klinische strategie van baseline MRI-screening van de hersenen bij nieuw gediagnosticeerde retinoblastoompatiënten, met uitgebreide follow-up van geselecteerde patiënten met eenvoudige en gecompliceerde pijnappelkliercysten.

Om dit doel te onderzoeken zullen de onderzoekers proberen de volgende vraag te beantwoorden: "Wat is de diagnostische nauwkeurigheid (gevoeligheid en specificiteit) van de basislijn MRI-screening en uitgebreide follow-up van patiënten met pijnappelkliercysten voor de diagnose van TRb?" en: "Hoe kunnen de onderzoekers deze screeningstrategie optimaliseren om de patiëntlast te minimaliseren door het aantal MRI's tot een minimum te beperken en de diagnostische nauwkeurigheid te maximaliseren?" De onderzoekers zullen de classificatie (zie rubriek 3.7) van pijnappelkliercysten (waarschijnlijk goedaardig versus verdacht) en pineoblastoom of supra-/parasellair PNET evalueren.

2.1 Secundaire doelstellingen

1. Evalueer epidemiologische parameters:

   1. incidentie van TRb-patiënten bij aanvang van MRI (synchrone), follow-up (metachrone) MRI en gemist door MRI, vergeleken met historische gegevens;
   2. overleving van patiënten met positieve TRb-bevindingen op MRI bij aanvang of follow-up vergeleken met TRb-patiënten die gemist werden door MRI en vergeleken met historische gegevens.
2. Evalueer prognostische parameters (leeftijd, tumorgrootte, aspect, tijdstip van diagnose in verhouding tot Rb-diagnose enz.).
3. ONDERZOEKSONTWERP De onderzoekers stellen een prospectieve multicenter cohortstudie voor (om de diagnostische accuraatheid van baseline MRI-screening van de pijnappelklier bij nieuwe patiënten met retinoblastoom te onderzoeken, met uitgebreide follow-up van geselecteerde patiënten met pijnappelkliercysten voor vroege detectie van pineoblastoom.

3.1 Onderzoekspopulatie Binnen ERIC worden jaarlijks ongeveer 150 nieuwe retinoblastoompatiënten gediagnosticeerd. Ongeveer 10 procent van alle nieuwe retinoblastoompatiënten zal in het VUmc worden gediagnosticeerd.

3.2 Inclusiecriteria

• Alle nieuwe erfelijke en niet-erfelijke retinoblastoompatiënten die een baseline-MRI ondergaan, gediagnosticeerd in een van de ERIC-centra.
• Beschikbaarheid van MR-sequenties (zie paragraaf 3.7.1) vereist door de studie

3.3 Uitsluitingscriteria

Een patiënt wordt van het onderzoek uitgesloten als:

• er is geen baseline-MRI uitgevoerd;
• MR-protocol of kwaliteit niet aangepast aan het vereiste protocol
• Opvolging niet mogelijk of beschikbaar

3.4 Onderzoekskwaliteit In 2003 is de STARD-verklaring (standaarden voor de rapportage van diagnostische accuraatheidsstudies) gepubliceerd door Bussuyt et al. als hulpmiddel om onderzoekers te helpen de nauwkeurigheid en volledigheid van de rapportage van onderzoeken naar diagnostische nauwkeurigheid te verbeteren. Dit zou lezers in staat moeten stellen de interne validiteit (potentiële bias) en de externe validiteit (generaliseerbaarheid) van een onderzoek te beoordelen. De onderzoekers zullen STARD gebruiken om ervoor te zorgen dat - waar mogelijk - het ontwerp van dit onderzoek aan deze normen voldoet en dat de uiteindelijke publicatie duidelijk is over het mogelijke risico op vertekening en generaliseerbaarheid.

3.5 Berekening steekproefomvang In het VUmc en de andere ERIC-centra worden jaarlijks 150 nieuwe retinoblastoompatiënten gediagnosticeerd. Alle nieuwe Rb-patiënten krijgen een baseline-MRI voor (klinische) diagnostische doeleinden. Wanneer op de baseline-MRI een cyste van de pijnappelklier wordt gedetecteerd, zal er een vervolg-MRI worden uitgevoerd (zie rubriek 3.7 voor het vervolgprotocol). De onderzoekers beschouwen de baseline-MRI en de vervolg-MRI als één diagnostische test (de indextest) en op basis daarvan berekenen de onderzoekers de steekproefomvang. Zoals vermeld in hoofdstuk 1 kan 75% van de TRb-gevallen tijdens de follow-up binnen één jaar worden gediagnosticeerd, waarvan 50% synchroon met Rb kan worden gediagnosticeerd. De overige 25% van de gevallen ontwikkelt zich in een later stadium; de onderzoekers zullen deze niet als vals-negatieven van onze test beschouwen. Er zijn geen eerdere onderzoeken naar de diagnostische accuraatheid van vergelijkbare tests, maar op basis van klinische ervaring schatten de onderzoekers een sensitiviteit van minimaal 95% en een specificiteit van ongeveer 80%. De prevalentie in de erfelijke Rb-groep (40% van de patiënten) bedraagt ​​ongeveer 10, wat ons een prevalentie van vier procent oplevert.

De gevoeligheid hangt af van het aantal gevallen; daarom berekenen de onderzoekers het benodigde aantal gevallen op basis van de geschatte gevoeligheid van 95%. De steekproefomvang die de onderzoekers berekenen heeft een waarschijnlijkheid van minimaal 85% (1 - β) dat de onderste betrouwbaarheidsgrens van 95% (1 - α) ≥ 60% is. Deze invoervariabelen resulteren in een vereist aantal gevallen van tien. Als we het aantal gevallen in de eerder genoemde formule invoeren, krijgen we 240 controles. De onderzoekers kunnen dan de 95% onderste betrouwbaarheidsgrens van de verwachte specificiteit van 80% berekenen. Met een waarschijnlijkheid van minimaal 85% geeft dit aantal controles ons een 95% lagere betrouwbaarheidsgrens van ≥ 72.

Het aantal benodigde Rb-patiënten bedraagt ​​240 controles + 10 gevallen = 250, en aangezien 75% van de TRb-gevallen in het eerste jaar kan worden gediagnosticeerd, hebben de onderzoekers voor deze studie 334 Rb-patiënten nodig. Ongeveer 10% van de in dit onderzoek geïncludeerde Rb-patiënten zal afkomstig zijn uit het VUmc. De onderzoekers verwachten dat vrijwel alle Rb-patiënten aan het onderzoek zullen deelnemen. Met een onderzoeksduur van ongeveer twee tot drie jaar verwachten de onderzoekers het benodigde aantal Rb-patiënten te kunnen includeren. Deze berekening van de steekproefomvang is gebaseerd op ruwe schattingen en kan daarom variëren. Vanwege het lage aantal gevallen is het vooral belangrijk om voor dit onderzoek een voldoende aantal TRb-gevallen te verkrijgen en afhankelijk van het aantal gevonden gevallen kan de duur van dit onderzoek variëren.

De prevalentie van pijnappelkliercysten bij erfelijke Rb-patiënten bedraagt ​​ongeveer 5% en de onderzoekers schatten dat de prevalentie van pijnappelkliercysten in de niet-erfelijke groep vergelijkbaar is met die in de algemene bevolking, namelijk ongeveer 1,6%. Deze aantallen bedragen (5,3% • 40% + 1,6% • 60%) • 334 = 10 patiënten met een pijnappelkliercyste die vervolg-MRI's zullen krijgen.

3.6 Onderzoeksprocedures

De ERIC-richtlijn voor beeldvorming van retinoblastoom stelt dat hersenscreening op pineoblastoom moet worden uitgevoerd bij elke nieuwe patiënt met retinoblastoom (uni- en bilateraal). Pijnappelklierlaesies afgebeeld op baseline-MRI worden geclassificeerd als:

1. normale pijnappelklier; geen verdere opvolging;
2. waarschijnlijk goedaardige pijnappelkliercyste; deze groep omvat patiënten met een cystische pijnappelklier met een discrete randversterking en een dunne gladde wand. Pijnappelklieren met dunne intracystische septa zullen ook worden geclassificeerd als waarschijnlijk goedaardige pijnappelkliercysten. Een vervolg-MR-beeldvorming zal na 3 maanden plaatsvinden en verdere follow-up is niet nodig als de cysten stabiel blijven*;
3. verdachte pijnappelkliercyste; onregelmatig verdikte (> 2 mm) cystewand of fijn nodulair aspect van de wand. MRI-follow-up ook na 3 maanden. Indien stabiel, geen verdere follow-up. Indien er twijfel blijft bestaan, een nieuwe follow-up na 3 maanden*;

4. pineoblastoom of supra-/parasellair PNET.

   • Indien een patiënt chemotherapie krijgt, wordt een scan gemaakt 3 maanden nadat de chemotherapie is uitgevoerd, om een ​​mogelijk chemotherapie-effect op de PNET-groei uit te sluiten.

3.6.1 MRI-protocol Deze screening wordt voornamelijk bereikt door een post-contrast 3D T1-gewogen sequentie met een plakdikte van 1 mm of een post-Gadolinium dunne plak (≤3 mm) T1-gewogen. De voorkeursvolgorde voor initiële evaluatie en follow-up is dunne plakjes (≤ 3 mm) T2-gewogen (T2-TSE- of CISS-beelden). De follow-up moet worden uitgevoerd met dezelfde T2-gewogen en post-contrast 3D-T1-gewogen sequentie.

3.7 Follow-up van proefpersonen die uit de behandeling zijn teruggetrokken Overlevingsgegevens en ziekteprogressie zullen worden gevolgd bij alle geïncludeerde Rb-patiënten.

4. STATISTISCHE ANALYSE Gevoeligheid en specificiteit zullen de belangrijkste uitkomstmaten van dit onderzoek zijn. Het lage aantal verwachte TRb-gevallen zal waarschijnlijk geen subset-analyses mogelijk maken. De diagnostische indextest die de onderzoekers evalueren (de baseline-MRI en de vervolg-MRI) mist een uniforme referentiestandaard. Het is echter mogelijk om een ​​samengestelde referentiestandaard op te stellen. Voor positieve indextestresultaten kan het in sommige gevallen moeilijk zijn om vals-positieve resultaten vast te stellen, omdat in het geval van een positieve indextest de behandeling zal zijn gestart, wat het moeilijk zou kunnen maken om het effect van de behandeling te onderscheiden van een vals-positief indextestresultaat, wanneer een referentieonderzoek wordt in een later stadium dan de MRI uitgevoerd. Een goede referentiestandaard is vooral van cruciaal belang voor patiënten bij wie de MRI-resultaten niet eenduidig ​​zijn. Zie tabel 1 voor de verwachte testresultaten op basis van de gegevens die de onderzoekers hebben gebruikt bij onze berekening van de steekproefomvang (zie paragraaf 3.5).

Referentiestandaard voor patiënten met een positieve indextest (elke combinatie van):

• tumorcellen in hersenvocht;
• histopathologische bevestiging (gouden standaard);
• klinische ziekteprogressie tijdens de follow-up;
• vervolg MRI-diagnostiek;
• afwezigheid van alfa-foetoproteïne (AFP), bèta-humaan choriongonadotrofine (β-hCG) in hersenvocht of bloed.

Referentienorm voor patiënten met een negatieve indextest:

• klinische diagnose van TRb binnen één jaar na de laatste MRI.

De onderzoekers hebben een limiet van één jaar vastgesteld voor de referentiestandaard van een negatieve indextest om te proberen patiënten te vermijden die TRb ontwikkelen na de laatste MRI. De onderzoekers realiseren zich dat dit patiënten met snelgroeiende tumoren die zich ontwikkelen na de laatste MRI, die zich binnen een jaar met klinische symptomen presenteren, ten onrechte als echt positief zou kunnen classificeren. De onderzoekers zullen het effect van 'deze één-jaarslimiet' op de sensitiviteit en specificiteit evalueren door deze limiet te variëren.

4.1 Secundaire doelstellingen Na een follow-up periode van 5 jaar zullen de overlevingsgegevens worden geanalyseerd. Overlevingscurven zullen worden gepresenteerd als Kaplan-Meier-plots. De log-rank test zal worden gebruikt om onze datum te vergelijken met gegevens uit historische patiëntenreeksen. De resultaten zullen worden gecorrigeerd voor mogelijke verstorende factoren, zoals verschillen in behandeling en bias in de doorlooptijd. Stratificaties zullen worden gemaakt op basis van de tumorgrootte, pijnappelklier-TRb versus ectropische intracraniale TRb, en de tijd tussen Rb-diagnose en TRb-diagnose.