Evaluering af MR af pinealkirtlen ved retinoblastom (TRbFU)

1. INTRODUKTION OG RATIONALE På nuværende tidspunkt udføres baseline hjerne-MR med udvidet opfølgning af pinealcyster systematisk hos alle nye retinoblastompatienter, da børn med arvelig retinoblastom har en øget risiko for primitive neuroektodermale tumorer (PNET), der er histopatologisk identiske med retinaltumorerne. Denne kombination er også kendt som trilateral retinoblastom (TRb). Prævalensen af ​​at udvikle en PNET i kombination med unilateral eller bilateral arvelig retinoblastom er 5-15 %. Risikoen for at udvikle TRb hos Rb-patienter er mindre end 0,5 % for sporadisk ensidig sygdom. PNET opstår normalt i pinealkirtlen (PG) (77%), men kan også være en parasellar eller suprasellar tumor. En meta-analyse fra 1999 inklusive TRb-patienter fra litteratur, der dækker 1966 til 1998; de fandt, at intervallet mellem den okulære tumor og den intrakranielle tumor var henholdsvis 1 versus 22 måneder i TRbs diagnosticeret hos patienter med screening versus patienter, der udviklede symptomer. Af TRb-tilfælde fundet ved screening var halvdelen til stede, da Rb blev diagnosticeret, og at 75% kunne påvises inden for et år efter Rb-diagnose. Behandlingen er vanskelig, og prognosen er dårlig, da der kun rapporteres få overlevende. I et tidligere retrospektivt multicenterstudie fra ERIC-gruppen viste små asymptomatiske PNET'er (<15 mm), som var til stede synkront med øjenkræften (på baseline MRI), at have en bedre prognose. Ydermere blev det opdaget, at størstedelen af ​​pineoblastom i tidlige stadier viste et cystisk aspekt, nogle gange næppe skelnes fra benigne pinealcyster (9,11,12). Forekomsten af ​​pinealcyster hos arvelige Rb-patienter er 5,3 %. I den generelle befolkning i en alder på 1 til 5 år har 1,6 % (1,1 % hos mænd og 2,2 % hos kvinder) af alle patienter pinealcyster. Nuværende praksis er baseret på evidens for, at tidlig afbildning af TRbs hos retinoblastompatienter (under baseline MR og opfølgning af udvalgte patienter med pinealcyster) detekterer disse aggressive tumorer i en helbredelig fase.
2. MÅL Hovedformålet med dette prospektive multicenterstudie er at evaluere den nuværende kliniske strategi for baseline MR-screening af hjernen hos nydiagnosticerede retinoblastompatienter med udvidet opfølgning af udvalgte patienter med simple og komplicerede pinealcyster.

For at undersøge dette mål vil efterforskerne forsøge at besvare følgende spørgsmål: "Hvad er den diagnostiske nøjagtighed (sensitivitet og specificitet) af baseline MR-screeningen og udvidet opfølgning af patienter med pinealcyster til diagnosen TRb?" og: "Hvordan kan efterforskerne optimere denne screeningsstrategi for at minimere patientbyrden ved at holde antallet af MRI'er på et minimum og for at maksimere diagnostisk nøjagtighed?" Efterforskerne vil evaluere klassificeringen (se afsnit 3.7) af pinealcyster (sandsynligvis benigne versus mistænkelige) og pineoblastom eller supra-/parasellar PNET.

2.1 Sekundære mål

1. Evaluer epidemiologiske parametre:

   1. forekomst af TRb-patienter ved baseline MR (synkron), opfølgende (metakron) MR og overset ved MR sammenlignet med historiske data;
   2. overlevelse af patienter med positive TRb-fund på MR ved baseline eller opfølgning sammenlignet med TRb-patienter savnet af MR og sammenlignet med historiske data.
2. Evaluer prognostiske parametre (alder, tumorstørrelse, aspekt, diagnosetidspunkt i forhold til Rb-diagnose osv.).
3. STUDIEDESIGN Efterforskerne foreslår et prospektivt multicenter kohortestudie (for at undersøge den diagnostiske nøjagtighed af baseline MR-screening af pinealkirtlen hos nye patienter med retinoblastom, med udvidet opfølgning af udvalgte patienter med pinealcyster til tidlig påvisning af pineoblastom.

3.1 Studiepopulation Inden for ERIC diagnosticeres omkring 150 nye retinoblastompatienter hvert år. Omkring 10 procent af alle nye retinoblastompatienter vil blive diagnosticeret på VUmc.

3.2 Inklusionskriterier

• Alle nye arvelige og ikke-arvelige retinoblastompatienter, der gennemgår en baseline MR diagnosticeret på et af ERIC-centrene.
• Tilgængelighed af MR-sekvenser (se afsnit 3.7.1) kræves af undersøgelsen

3.3 Eksklusionskriterier

En patient vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis:

• baseline MR er ikke blevet udført;
• MR-protokol eller kvalitet ikke justeret til den påkrævede protokol
• Opfølgning ikke mulig eller tilgængelig

3.4 Studiekvalitet I 2003 blev STARD-erklæringen (standarder for rapportering af diagnostiske nøjagtighedsstudier) udgivet af Bussuyt et al. som et værktøj til at hjælpe forskere med at forbedre nøjagtigheden og fuldstændigheden af ​​rapportering af undersøgelser af diagnostisk nøjagtighed. Dette skulle give læserne mulighed for at vurdere intern validitet (potentiel bias) og ekstern validitet (generaliserbarhed) af en undersøgelse. Efterforskerne vil bruge STARD til at sikre, at - hvor det er muligt - designet af denne undersøgelse opfylder disse standarder, og at den endelige publikation er klar over mulig risiko for bias og generaliserbarhed.

3.5 Prøvestørrelsesberegning I VUmc og de øvrige ERIC-centre diagnosticeres 150 nye retinoblastompatienter hvert år. Alle nye Rb-patienter modtager en baseline MR til (kliniske) diagnostiske formål. Når en pinealcyste påvises ved baseline MR, vil en opfølgende MR blive udført (se pkt. 3.7 for opfølgningsprotokollen). Efterforskerne betragter baseline MR og opfølgende MR som én diagnostisk test (indekstesten), og efterforskerne vil beregne stikprøvestørrelser baseret på det. Som nævnt i afsnit 1. 75% af TRb tilfælde kan diagnosticeres under opfølgning inden for et år, hvoraf 50% kan diagnosticeres synkront med Rb. De øvrige 25 % af tilfældene udvikler sig på et senere tidspunkt; efterforskerne vil ikke betragte dem som falske negative af vores test. Der er ingen tidligere undersøgelser af diagnostisk nøjagtighed på sammenlignelige tests, men på basis af klinisk erfaring estimerer efterforskerne en sensitivitet på mindst 95 % og en specificitet på omkring 80 %. Prævalensen i den arvelige Rb-gruppe (40 % af patienterne) er omkring 10, hvilket giver os en prævalens på fire procent.

Følsomhed afhænger af antallet af tilfælde; derfor beregner efterforskerne det nødvendige antal sager i henhold til den anslåede følsomhed på 95 %. Den stikprøvestørrelse, som efterforskerne beregner, har en sandsynlighed på mindst 85 % (1 - β) for, at den nedre konfidensgrænse på 95 % (1 - α) er ≥ 60 %. Disse inputvariable resulterer i et påkrævet antal tilfælde på ti. Indtastning af antallet af sager i den tidligere nævnte formel giver os 240 kontroller. Efterforskerne kan derefter beregne den 95 % nedre konfidensgrænse for den forventede specificitet på 80 %. Med en sandsynlighed på mindst 85 % giver dette antal kontroller os en 95 % lavere konfidensgrænse på ≥ 72.

Antallet af nødvendige Rb-patienter er 240 kontroller + 10 tilfælde = 250, og da 75% af TRb-tilfælde kan diagnosticeres i det første år, har efterforskerne brug for 334 Rb-patienter til denne undersøgelse. Omkring 10 % af Rb-patienter inkluderet i denne undersøgelse vil være fra VUmc. Efterforskerne forventer, at næsten alle Rb-patienter deltager i undersøgelsen. Med en undersøgelsesvarighed på omkring to til tre år forventer efterforskerne at kunne inkludere det nødvendige antal Rb-patienter. Denne stikprøvestørrelsesberegning er baseret på grove skøn og kan derfor variere. På grund af det lave antal tilfælde er det særligt vigtigt at opnå et tilstrækkeligt antal TRb-tilfælde til denne undersøgelse, og afhængigt af antallet af fundne tilfælde kan varigheden af ​​denne undersøgelse variere.

Forekomsten af ​​pinealcyster hos arvelige Rb-patienter er omkring 5 %, og efterforskerne vurderer, at prævalensen af ​​pinealcyster i den ikke-arvelige gruppe svarer til den generelle befolkning, som er omkring 1,6 %. Disse tal udgør (5,3% • 40% + 1,6% • 60%) • 334 = 10 patienter med en pinealcyste, som vil modtage opfølgende MRI.

3.6 Undersøgelsesprocedurer

ERIC-retningslinjen for billeddannelse af retinoblastom angiver, at hjernescreening for pineoblastom bør udføres hos hver ny patient med retinoblastom (en- og bilateral). Pineal læsioner afbildet på baseline MR er klassificeret som:

1. normal pinealkirtel; ingen yderligere opfølgning;
2. sandsynligvis godartet pinealcyste; denne gruppe indeholder patienter med en cystisk pinealkirtel med en diskret randforstærkning og en tynd glat væg. Pinealkirtler med tynde intracystiske septa vil også blive klassificeret som sandsynligvis benigne pinealcyster. Opfølgende MR-billeddannelse vil blive udført én gang efter 3 måneder, og yderligere opfølgning er ikke nødvendig, hvis cysterne forbliver stabile*;
3. mistænkelig pinealcyste; uregelmæssigt fortykket (> 2 mm) cystevæg eller fint nodulært aspekt af væggen. MR-opfølgning også efter 3 måneder. Hvis stabil, ingen yderligere opfølgning. Hvis der er tvivl, skal der foretages en ny opfølgning efter 3 måneder*;

4. pineoblastom eller supra-/parasellar PNET.

   • I tilfælde af at en patient modtager kemoterapi, skal der foretages en scanning 3 måneder efter kemoterapien er udført, for at udelukke en mulig kemoterapieffekt på PNET-væksten.

3.6.1 MR-protokol Denne screening opnås primært ved en post-kontrast 3D T1-vægtet sekvens med 1 mm skivetykkelse eller post Gadolinium tynd skive (≤3 mm) T1-vægtet. Den foretrukne sekvens til indledende evaluering og opfølgning er tynde skiver (≤ 3 mm) T2-vægtede (T2-TSE eller CISS-billeder). Opfølgning bør udføres med den samme T2-vægtede og post-kontrast 3D-T1 vægtede sekvens.

3.7 Opfølgning af forsøgspersoner, der er trukket ud af behandlingen. Overlevelsesdata og sygdomsprogression vil blive fulgt op hos alle inkluderede Rb-patienter.

4. STATISTISK ANALYSE Sensitivitet og specificitet vil være de vigtigste mål for resultatet af denne undersøgelse. Det lave antal forventede TRb-tilfælde vil sandsynligvis ikke give mulighed for delmængdeanalyser. Den diagnostiske indekstest, som efterforskerne evaluerer (baseline MR og opfølgende MR) mangler en ensartet referencestandard, men det er muligt at konstruere en sammensat referencestandard. For positive indekstestresultater kan det i nogle tilfælde være vanskeligt at bestemme falske positive, fordi der i tilfælde af en positiv indekstest vil være påbegyndt behandling, hvilket kan gøre det svært at skelne effekt af behandling fra et falsk positivt indekstestresultat, når en referencetest udføres på et senere tidspunkt end MR. En god referencestandard er især kritisk for patienter, hvor MR-resultater ikke er entydige. Se tabel 1 for de forventede testresultater baseret på de data, efterforskerne brugte i vores beregning af stikprøvestørrelse (se afsnit 3.5).

Referencestandard for patienter med en positiv indekstest (enhver kombination af):

• tumorceller i cerebrospinalvæske;
• histopatologisk bekræftelse (guldstandard);
• klinisk sygdomsprogression under opfølgning;
• opfølgende MR-diagnostik;
• fravær af alfa-føtoprotein (AFP), beta humant choriongonadotropin (β-hCG) i cerebrospinalvæske eller blod.

Referencestandard for patienter med negativ indekstest:

• klinisk diagnose af TRb inden for et år efter sidste MR.

Efterforskerne har sat en grænse på et år for referencestandarden for en negativ indekstest for at forsøge at undgå patienter, der udvikler TRb efter den sidste MR. Efterforskerne indser, at dette fejlagtigt kan klassificere patienter med hurtigt voksende tumorer, der udvikler sig efter den sidste MRI, og som viser sig med kliniske symptomer inden for et år som sande positive. Efterforskerne vil evaluere effekten af ​​'denne et-års grænse' på sensitivitet og specificitet ved at variere denne grænse.

4.1 Sekundære mål Efter en opfølgningsperiode på 5 år vil overlevelsesdata blive analyseret. Overlevelseskurver vil blive præsenteret som Kaplan-Meier plots. Log-rank-testen vil blive brugt til at sammenligne vores dato med data fra historiske patientserier. Resultaterne vil blive korrigeret for potentielle konfoundere som forskelle i behandling og bias i leveringstid. Stratifikationer vil blive lavet i henhold til tumorstørrelse, pineal TRb versus ektropisk intrakraniel TRb og tid mellem Rb-diagnose og TRb-diagnose.