Auswertung der MRT der Zirbeldrüse beim Retinoblastom (TRbFU)

1. EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG Derzeit wird bei allen neuen Retinoblastompatienten systematisch eine MRT des Gehirns mit erweiterter Nachbeobachtung von Zirbeldrüsenzysten durchgeführt, da bei Kindern mit hereditärem Retinoblastom ein erhöhtes Risiko für primitive neuroektodermale Tumoren (PNET) besteht, die histopathologisch mit den Netzhauttumoren identisch sind. Diese Kombination wird auch als trilaterales Retinoblastom (TRb) bezeichnet. Die Prävalenz der Entwicklung eines PNET in Kombination mit einem einseitigen oder beidseitigen hereditären Retinoblastom beträgt 5–15 %. Das Risiko, bei Rb-Patienten eine TRb zu entwickeln, beträgt bei sporadischer einseitiger Erkrankung weniger als 0,5 %. Der PNET entsteht meist in der Zirbeldrüse (PG) (77 %), kann aber auch ein parasellärer oder suprasellärer Tumor sein. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 1999 mit TRb-Patienten aus der Literatur von 1966 bis 1998; Sie fanden heraus, dass der Abstand zwischen dem Augentumor und dem intrakraniellen Tumor 1 bzw. 22 Monate betrug, und zwar bei TRbs, die bei Patienten mit Screening diagnostiziert wurden, im Vergleich zu Patienten, die Symptome entwickelten. Von den beim Screening gefundenen TRb-Fällen war die Hälfte bereits vorhanden, als Rb diagnostiziert wurde, und 75 % konnten innerhalb eines Jahres nach der Rb-Diagnose entdeckt werden. Die Behandlung ist schwierig und die Prognose schlecht, da nur wenige Überlebende gemeldet werden. In einer früheren retrospektiven multizentrischen Studie der ERIC-Gruppe zeigten kleine asymptomatische PNETs (<15 mm), die gleichzeitig mit dem Augenkrebs auftraten (im Basis-MRT), eine bessere Prognose. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die meisten Pineoblastome im Frühstadium einen zystischen Aspekt aufwiesen, der sich manchmal kaum von gutartigen Zirbeldrüsenzysten unterscheiden ließ (9,11,12). Die Prävalenz von Zirbeldrüsenzysten bei Patienten mit erblich bedingtem Rb liegt bei 5,3 %. In der Allgemeinbevölkerung im Alter von 1 bis 5 Jahren leiden 1,6 % (1,1 % bei Männern und 2,2 % bei Frauen) aller Patienten an Zirbeldrüsenzysten. Die derzeitige Praxis basiert auf Beweisen dafür, dass eine frühzeitige Darstellung von TRbs bei Retinoblastom-Patienten (während der MRT-Basislinie und der Nachuntersuchung ausgewählter Patienten mit Zirbeldrüsenzysten) diese aggressiven Tumoren in einem heilbaren Stadium erkennt.
2. ZIELE Das Hauptziel dieser prospektiven multizentrischen Studie ist die Bewertung der aktuellen klinischen Strategie des MRT-Basisscreenings des Gehirns bei neu diagnostizierten Retinoblastompatienten mit erweiterter Nachbeobachtung ausgewählter Patienten mit einfachen und komplizierten Zirbeldrüsenzysten.

Um dieses Ziel zu untersuchen, werden die Forscher versuchen, die folgende Frage zu beantworten: „Wie hoch ist die diagnostische Genauigkeit (Sensitivität und Spezifität) des MRT-Basisscreenings und der erweiterten Nachbeobachtung von Patienten mit Zirbeldrüsenzysten zur Diagnose von TRb?“ und: „Wie können die Forscher diese Screening-Strategie optimieren, um die Patientenbelastung zu minimieren, indem sie die Anzahl der MRTs auf ein Minimum beschränken und die diagnostische Genauigkeit maximieren?“ Die Forscher werden die Klassifizierung (siehe Abschnitt 3.7) von Zirbeldrüsenzysten (wahrscheinlich gutartig versus verdächtig) und Pineoblastom oder supra-/parasellärem PNET bewerten.

2.1 Sekundäre Ziele

1. Bewerten Sie epidemiologische Parameter:

   1. Inzidenz von TRb-Patienten bei Baseline-MRT (synchron), Follow-up-MRT (metachron) und fehlendem MRT im Vergleich zu historischen Daten;
   2. Überleben von Patienten mit positiven TRb-Befunden im MRT zu Studienbeginn oder bei der Nachuntersuchung im Vergleich zu TRb-Patienten, die im MRT übersehen wurden, und im Vergleich zu historischen Daten.
2. Bewerten Sie prognostische Parameter (Alter, Tumorgröße, Aspekt, Zeitpunkt der Diagnose im Verhältnis zur Rb-Diagnose usw.).
3. STUDIENDESIGN Die Forscher schlagen eine prospektive multizentrische Kohortenstudie vor (zur Untersuchung der diagnostischen Genauigkeit des MRT-Basisscreenings der Zirbeldrüse bei neuen Patienten mit Retinoblastom, mit erweiterter Nachbeobachtung ausgewählter Patienten mit Zirbeldrüsenzysten zur Früherkennung von Pineoblastomen.

3.1 Studienpopulation Innerhalb des ERIC werden jedes Jahr etwa 150 neue Retinoblastompatienten diagnostiziert. Etwa 10 Prozent aller neuen Retinoblastompatienten werden am VUmc diagnostiziert.

3.2 Einschlusskriterien

• Alle neuen Patienten mit erblichem und nicht erblichem Retinoblastom, die sich einer Basis-MRT unterziehen und in einem der ERIC-Zentren diagnostiziert werden.
• Verfügbarkeit von MR-Sequenzen (siehe Abschnitt 3.7.1) vom Studium gefordert

3.3 Ausschlusskriterien

Ein Patient wird von der Studie ausgeschlossen, wenn:

• Es wurde kein Basis-MRT durchgeführt.
• MR-Protokoll oder Qualität nicht an das erforderliche Protokoll angepasst
• Nachverfolgung nicht möglich oder verfügbar

3.4 Studienqualität Im Jahr 2003 wurde die STARD-Erklärung (Standards for the Reporting of Diagnostic Accuracy Studies) von Bussuyt et al. veröffentlicht. als Hilfsmittel, um Forschern dabei zu helfen, die Genauigkeit und Vollständigkeit der Berichterstattung über Studien zur diagnostischen Genauigkeit zu verbessern. Dies sollte es den Lesern ermöglichen, die interne Validität (potenzielle Verzerrung) und externe Validität (Generalisierbarkeit) einer Studie zu beurteilen. Die Forscher werden STARD verwenden, um sicherzustellen, dass das Design dieser Studie – soweit möglich – diesen Standards entspricht und dass die endgültige Veröffentlichung eindeutig auf das mögliche Risiko einer Verzerrung und Generalisierbarkeit hinweist.

3.5 Berechnung der Stichprobengröße Im VUmc und den anderen ERIC-Zentren werden jedes Jahr 150 neue Retinoblastompatienten diagnostiziert. Alle neuen Rb-Patienten erhalten zu (klinischen) Diagnosezwecken ein Basis-MRT. Wenn im Ausgangs-MRT eine Zirbeldrüsenzyste entdeckt wird, wird ein Folge-MRT durchgeführt (siehe Abschnitt 3.7 für das Nachsorgeprotokoll). Die Ermittler betrachten die Basis-MRT und die Folge-MRT als einen diagnostischen Test (den Indextest) und die Ermittler berechnen darauf basierend die Stichprobengrößen. Wie in Abschnitt 1 erwähnt, können 75 % der TRb-Fälle während der Nachuntersuchung innerhalb eines Jahres diagnostiziert werden, 50 % davon können gleichzeitig mit Rb diagnostiziert werden. Die anderen 25 % der Fälle entwickeln sich zu einem späteren Zeitpunkt; Die Ermittler werden diese nicht als falsch negative Ergebnisse unseres Tests betrachten. Bisher liegen keine Studien zur diagnostischen Genauigkeit vergleichbarer Tests vor, die Forscher gehen jedoch aufgrund klinischer Erfahrungen von einer Sensitivität von mindestens 95 % und einer Spezifität von etwa 80 % aus. Die Prävalenz in der erblich bedingten Rb-Gruppe (40 % der Patienten) beträgt etwa 10, was einer Prävalenz von vier Prozent entspricht.

Die Sensitivität hängt von der Fallzahl ab; Daher berechnen die Ermittler die benötigte Fallzahl entsprechend der geschätzten Sensitivität von 95 %. Die von den Forschern berechnete Stichprobengröße hat eine Wahrscheinlichkeit von mindestens 85 % (1 – β), dass die untere Konfidenzgrenze von 95 % (1 – α) ≥ 60 % beträgt. Diese Eingabevariablen ergeben eine erforderliche Fallzahl von zehn. Wenn wir die Anzahl der Fälle in die zuvor genannte Formel eingeben, erhalten wir 240 Kontrollen. Anschließend können die Forscher die untere Konfidenzgrenze von 95 % der erwarteten Spezifität von 80 % berechnen. Mit einer Wahrscheinlichkeit von mindestens 85 % ergibt diese Anzahl an Kontrollen eine um 95 % untere Konfidenzgrenze von ≥ 72.

Die Anzahl der erforderlichen Rb-Patienten beträgt 240 Kontrollen + 10 Fälle = 250, und da 75 % der TRb-Fälle im ersten Jahr diagnostiziert werden können, benötigen die Forscher 334 Rb-Patienten für diese Studie. Etwa 10 % der in diese Studie einbezogenen Rb-Patienten stammen aus dem VUmc. Die Forscher gehen davon aus, dass nahezu alle Rb-Patienten an der Studie teilnehmen. Bei einer Studiendauer von etwa zwei bis drei Jahren gehen die Forscher davon aus, die erforderliche Anzahl an Rb-Patienten einschließen zu können. Diese Stichprobengrößenberechnung basiert auf groben Schätzungen und kann daher variieren. Aufgrund der geringen Fallzahl ist es besonders wichtig, eine ausreichende Anzahl von TRb-Fällen für diese Studie zu erhalten, und abhängig von der Anzahl der gefundenen Fälle kann die Dauer dieser Studie variieren.

Die Prävalenz von Zirbeldrüsenzysten bei Patienten mit erblich bedingtem Rb liegt bei etwa 5 %, und die Forscher schätzen, dass die Prävalenz von Zirbeldrüsenzysten in der nicht erblich bedingten Gruppe ähnlich hoch ist wie in der Allgemeinbevölkerung, die bei etwa 1,6 % liegt. Diese Zahlen belaufen sich auf (5,3 % • 40 % + 1,6 % • 60 %) • 334 = 10 Patienten mit einer Zirbeldrüsenzyste, die eine MRT-Nachuntersuchung erhalten werden.

3.6 Studienabläufe

Die ERIC-Leitlinie zur Bildgebung von Retinoblastomen besagt, dass bei jedem neuen Patienten mit Retinoblastom (uni- und bilateral) ein Gehirnscreening auf Pineoblastom durchgeführt werden sollte. Zirbeldrüsenläsionen, die im Basis-MRT dargestellt werden, werden wie folgt klassifiziert:

1. normale Zirbeldrüse; keine weitere Nachverfolgung;
2. wahrscheinlich gutartige Zirbeldrüsenzyste; Diese Gruppe umfasst Patienten mit einer zystischen Zirbeldrüse mit einer diskreten Randvergrößerung und einer dünnen, glatten Wand. Zirbeldrüsen mit dünnen intrazystischen Septen werden ebenfalls als wahrscheinlich gutartige Zirbeldrüsenzysten klassifiziert. Nach 3 Monaten wird einmal eine MR-Bildgebung zur Nachuntersuchung durchgeführt und eine weitere Nachuntersuchung ist nicht erforderlich, wenn die Zyste stabil bleibt*;
3. verdächtige Zirbeldrüsenzyste; Unregelmäßig verdickte (> 2 mm) Zystenwand oder feiner knotiger Aspekt der Wand. MRT-Kontrolle ebenfalls nach 3 Monaten. Wenn stabil, keine weitere Nachuntersuchung. Wenn weiterhin Zweifel bestehen, erfolgt eine weitere Nachuntersuchung nach 3 Monaten*;

4. Pineoblastom oder supra-/paraselläres PNET.

   • Falls ein Patient eine Chemotherapie erhält, wird drei Monate nach der Chemotherapie ein Scan durchgeführt, um einen möglichen Effekt der Chemotherapie auf das PNET-Wachstum auszuschließen.

3.6.1 MRT-Protokoll Dieses Screening wird in erster Linie durch eine 3D-T1-gewichtete Post-Kontrast-Sequenz mit 1 mm Schichtdicke oder eine T1-gewichtete Post-Gadolinium-Dünnschicht (≤3 mm) erreicht. Die bevorzugte Sequenz für die Erstbeurteilung und Nachuntersuchung sind T2-gewichtete Dünnschichtaufnahmen (≤ 3 mm) (T2-TSE- oder CISS-Bilder). Die Nachuntersuchung sollte mit derselben T2-gewichteten und 3D-T1-gewichteten Sequenz nach Kontrastmittel durchgeführt werden.

3.7 Nachsorge von Patienten, die aus der Behandlung ausgeschieden sind. Überlebensdaten und Krankheitsverlauf werden bei allen eingeschlossenen Rb-Patienten nachverfolgt.

4. STATISTISCHE ANALYSE Sensitivität und Spezifität werden die Hauptindikatoren für das Ergebnis dieser Studie sein. Die geringe Anzahl erwarteter TRb-Fälle wird wahrscheinlich keine Teilmengenanalysen zulassen. Für den diagnostischen Indextest, den die Forscher auswerten (die Basis-MRT und die Folge-MRT), fehlt ein einheitlicher Referenzstandard, es ist jedoch möglich, einen zusammengesetzten Referenzstandard zu erstellen. Bei positiven Indextestergebnissen kann es in einigen Fällen schwierig sein, falsch positive Ergebnisse zu ermitteln, da im Falle eines positiven Indextestergebnisses mit der Behandlung begonnen wurde, was es schwierig machen könnte, die Wirkung der Behandlung von einem falsch positiven Indextestergebnis zu unterscheiden eine Referenzuntersuchung wird zu einem späteren Zeitpunkt als die MRT durchgeführt. Ein guter Referenzstandard ist besonders wichtig für Patienten, bei denen die MRT-Ergebnisse nicht eindeutig sind. In Tabelle 1 finden Sie die erwarteten Testergebnisse basierend auf den Daten, die die Forscher bei unserer Berechnung der Stichprobengröße verwendet haben (siehe Abschnitt 3.5).

Referenzstandard für Patienten mit einem positiven Indextest (beliebige Kombination aus):

• Tumorzellen in der Liquor cerebrospinalis;
• histopathologische Bestätigung (Goldstandard);
• klinischer Krankheitsverlauf während der Nachbeobachtung;
• weiterführende MRT-Diagnostik;
• Fehlen von Alpha-Fetoprotein (AFP) und beta-humanem Choriongonadotropin (β-hCG) in der Liquor cerebrospinalis oder im Blut.

Referenzstandard für Patienten mit negativem Indextest:

• klinische Diagnose von TRb innerhalb eines Jahres nach der letzten MRT.

Die Forscher haben für den Referenzstandard eines negativen Indextests eine Grenze von einem Jahr festgelegt, um zu versuchen, Patienten zu vermeiden, die nach der letzten MRT eine TRb entwickeln. Den Forschern ist klar, dass dies dazu führen könnte, dass Patienten mit schnell wachsenden Tumoren, die sich nach der letzten MRT entwickeln und sich innerhalb eines Jahres mit klinischen Symptomen präsentieren, fälschlicherweise als tatsächlich positiv eingestuft werden. Die Forscher werden die Auswirkung dieser Ein-Jahres-Grenze auf Sensitivität und Spezifität bewerten, indem sie diese Grenze variieren.

4.1 Sekundäre Ziele Nach einer Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren werden die Überlebensdaten analysiert. Überlebenskurven werden als Kaplan-Meier-Diagramme dargestellt. Der Log-Rank-Test wird verwendet, um unser Datum mit Daten aus historischen Patientenserien zu vergleichen. Die Ergebnisse werden hinsichtlich potenzieller Störfaktoren wie Behandlungsunterschieden und Vorlaufzeitverzerrungen korrigiert. Die Schichtung erfolgt nach Tumorgröße, Zirbeldrüsen-TRb gegenüber ektropem intrakraniellem TRb und der Zeit zwischen Rb-Diagnose und TRb-Diagnose.