망막모세포종의 송과선 MRI 평가 (TRbFU)

1. 서론 및 근거 현재 송과체 낭종에 대한 확장된 추적 관찰을 포함하는 기본 뇌 MRI는 유전성 망막모세포종을 앓는 소아가 조직병리학적으로 망막 종양과 동일한 원시 신경외배엽 종양(PNET)의 위험이 증가하기 때문에 모든 새로운 망막모세포종 환자에서 체계적으로 수행됩니다. 이 조합은 삼측성 망막모세포종(TRb)으로도 알려져 있습니다. 일측 또는 양측 유전성 망막모세포종과 결합하여 PNET이 발생하는 유병률은 5~15%입니다. Rb 환자에서 TRb가 발생할 위험은 산발성 일측성 질환의 경우 0.5% 미만입니다. PNET은 일반적으로 송과선(PG)(77%)에서 발생하지만 파라셀라 또는 셀상 종양일 수도 있습니다. 1966년부터 1998년까지의 문헌에서 TRb 환자를 포함한 1999년의 메타 분석; 그들은 안구 종양과 두개내 종양 사이의 간격이 선별검사를 받은 환자와 증상이 발생한 환자에서 진단된 TRbs에서 각각 1개월과 22개월이라는 것을 발견했습니다. 선별검사에서 발견된 TRb 사례 중 절반은 Rb가 진단되었을 때 존재했으며 75%는 Rb 진단 후 1년 이내에 발견될 수 있습니다. 치료가 어렵고 생존자가 거의 보고되지 않아 예후가 좋지 않습니다. ERIC 그룹 소규모 무증상 PNET(<15mm)의 이전 후향적 다기관 연구에서 안구암과 동시에 존재하는(기준 MRI에서) 더 나은 예후를 보이는 것으로 나타났습니다. 또한, 초기 단계의 송과체모세포종의 대부분은 낭성 양상을 보이며 때로는 양성 송과체 낭종과 거의 구별되지 않는 것으로 밝혀졌습니다(9,11,12). 유전성 Rb 환자에서 송과체 낭종의 유병률은 5.3%입니다. 1~5세의 일반 인구에서 모든 환자의 1.6%(남성 1.1%, 여성 2.2%)가 송과체 낭종을 앓고 있습니다. 현재의 관행은 망막모세포종 환자에서 TRbs의 초기 묘사(기본 MRI 및 송과체 낭종이 있는 선택된 환자의 추적 기간 동안)가 치료 가능한 단계에서 이러한 공격적인 종양을 감지한다는 증거를 기반으로 합니다.
2. 목적 이 전향적 다기관 연구의 주요 목적은 새로 진단된 망막모세포종 환자의 뇌에 대한 기본 MRI 검사의 현재 임상 전략을 평가하고 단순 및 복합 송과체 낭종이 있는 선택된 환자에 대한 확장된 추적 조사를 평가하는 것입니다.

이 목적을 조사하기 위해 연구자들은 다음 질문에 답하려고 노력할 것입니다: "TRb 진단을 위한 송과체 낭종 환자의 기본 MRI 검사 및 확장된 추적 관찰의 진단 정확도(민감도 및 특이도)는 무엇입니까?" 그리고: "MRI 수를 최소로 유지하여 환자의 부담을 최소화하고 진단 정확도를 최대화하기 위해 연구자가 이 선별 전략을 어떻게 최적화할 수 있습니까?" 조사관은 송과체 낭종(양성 대 의심)과 송과체모세포종 또는 세포상/방세포 PNET의 분류(섹션 3.7 참조)를 평가할 것입니다.

2.1 2차 목표

1. 역학적 매개변수를 평가합니다.

   1. 과거 데이터와 비교하여 기준선 MRI(동기), 후속(이시성) MRI 및 MRI에서 놓친 TRb 환자의 발생률;
   2. MRI에서 누락된 TRb 환자와 과거 데이터를 비교하여 기준선 또는 추적 관찰 시 MRI에서 양성 TRb 소견을 보인 환자의 생존율.
2. 예후 매개변수(연령, 종양 크기, 양상, Rb 진단과 관련된 진단 시간 등)를 평가합니다.
3. 연구 설계 연구자들은 송과체종의 조기 발견을 위해 선택된 송과체 낭종 환자에 대한 확장된 추적 관찰과 함께 새로운 망막모세포종 환자의 송과선에 대한 기본 MRI 검사의 진단 정확성을 조사하기 위해 전향적 다기관 코호트 연구를 제안합니다.

3.1 연구 집단 ERIC 내에서는 매년 약 150명의 새로운 망막모세포종 환자가 진단됩니다. 모든 새로운 망막모세포종 환자의 약 10%가 VUmc에서 진단됩니다.

3.2 포함 기준

• ERIC 센터 중 한 곳에서 기본 MRI 진단을 받은 모든 새로운 유전성 및 비유전성 망막모세포종 환자.
• MR 시퀀스의 가용성(섹션 3.7.1 참조) 연구에서 요구하는

3.3 제외 기준

다음과 같은 경우 환자는 연구에서 제외됩니다.

• 기본 MRI가 수행되지 않았습니다.
• MR 프로토콜 또는 품질이 필요한 프로토콜에 맞게 조정되지 않았습니다.
• 후속 조치가 불가능하거나 가능함

3.4 연구 품질 2003년에 Bussuyt et al.에 의해 STARD(진단 정확도 연구 보고 표준)가 발표되었습니다. 연구자들이 진단 정확도에 대한 연구 보고의 정확성과 완전성을 향상시키는 데 도움이 되는 도구입니다. 이를 통해 독자는 연구의 내부 타당성(잠재적 편향)과 외부 타당성(일반화 가능성)을 평가할 수 있습니다. 조사관은 STARD를 사용하여 가능한 경우 이 연구의 설계가 해당 표준을 충족하고 최종 출판물에 편견 및 일반화 가능성의 위험이 명확하게 표시되도록 할 것입니다.

3.5 표본 크기 계산 VUmc 및 기타 ERIC 센터에서는 매년 150명의 새로운 망막모세포종 환자가 진단됩니다. 모든 새로운 Rb 환자는 (임상) 진단 목적으로 기본 MRI를 받습니다. 기본 MRI에서 송과체 낭종이 발견되면 후속 MRI가 수행됩니다(후속 프로토콜은 섹션 3.7 참조). 연구자들은 기본 MRI와 후속 MRI를 하나의 진단 테스트(지수 테스트)로 간주하고 이를 기반으로 표본 크기를 계산합니다. 섹션 1에서 언급한 바와 같이, TRb 사례의 75%는 1년 이내에 추적 관찰 중에 진단될 수 있으며, 그 중 50%는 Rb와 동시에 진단될 수 있습니다. 나머지 25%의 사례는 후기 단계에서 발생합니다. 조사관은 이를 우리 테스트의 위음성으로 간주하지 않을 것입니다. 비교 가능한 테스트의 진단 정확도에 대한 이전 연구는 없지만 임상 경험을 바탕으로 연구자들은 최소 95%의 민감도와 약 80%의 특이도를 추정합니다. 유전성 Rb 그룹(환자의 40%)의 유병률은 약 10명으로, 유병률은 4%입니다.

민감도는 사례 수에 따라 다릅니다. 따라서 조사관은 95%의 추정 민감도에 따라 필요한 사례 수를 계산합니다. 조사자가 계산한 표본 크기는 95%(1 - α) 신뢰 하한이 ≥ 60%일 확률이 최소 85%(1 - β)입니다. 이러한 입력 변수를 사용하면 필요한 케이스 수가 10개가 됩니다. 이전에 언급한 공식에 사례 수를 입력하면 240개의 컨트롤이 제공됩니다. 그런 다음 연구자는 예상 특이도 80%의 95% 신뢰 한계 하한을 계산할 수 있습니다. 최소 85% 확률로 이 제어 수는 ≥ 72라는 95% 하한 신뢰 한계를 제공합니다.

필요한 Rb 환자 수는 대조군 240명 + 사례 10명 = 250명이며, TRb 사례의 75%가 첫 해에 진단될 수 있으므로 연구자는 이 연구를 위해 334명의 Rb 환자가 필요합니다. 본 연구에 포함된 Rb 환자의 약 10%는 VUmc 출신입니다. 연구자들은 거의 모든 Rb 환자가 연구에 참여할 것으로 기대합니다. 약 2~3년의 연구 기간으로 연구자들은 필요한 수의 Rb 환자를 포함할 수 있을 것으로 기대합니다. 이 표본 크기 계산은 대략적인 추정치를 기반으로 하므로 달라질 수 있습니다. 사례 수가 적기 때문에 이 연구를 위해 충분한 수의 TRb 사례를 확보하는 것이 특히 중요하며 발견된 사례 수에 따라 이 연구 기간이 달라질 수 있습니다.

유전성 Rb 환자의 송과체 낭종 유병률은 약 5%이며, 연구자들은 비유전성 그룹의 송과체 낭종 유병률이 약 1.6%인 일반 인구와 유사하다고 추정합니다. 이 숫자는 (5.3% • 40% + 1.6% • 60%) • 334 = 추적 MRI를 받을 송과체 낭종 환자 10명입니다.

3.6 연구 절차

망막모세포종 영상화를 위한 ERIC 지침에서는 송과체모세포종에 대한 뇌 선별검사가 망막모세포종(단측 및 양측)이 있는 모든 새로운 환자에게 수행되어야 한다고 명시하고 있습니다. 기본 MRI에 나타난 송과체 병변은 다음과 같이 분류됩니다.

1. 정상적인 송과선; 더 이상 후속 조치가 없습니다.
2. 아마도 양성 송과체 낭종일 가능성이 높습니다. 이 그룹에는 뚜렷한 테두리 조영증대와 얇고 매끄러운 벽을 지닌 낭포성 송과선이 있는 환자가 포함됩니다. 얇은 낭내 격막이 있는 송과선도 양성 송과체 낭종으로 분류될 수 있습니다. 추적 MR 영상은 3개월 후에 한 번 실시하며 낭종이 안정적으로 유지되면 추가 추적은 필요하지 않습니다*.
3. 의심스러운 송과체 낭종; 불규칙하게 두꺼워진(> 2mm) 낭종 벽 또는 벽의 미세한 결절성 측면. MRI도 3개월 후에 추적 관찰합니다. 안정적이면 더 이상 후속 조치가 필요하지 않습니다. 의심스러운 점이 지속되면 3개월* 후에 또 다른 후속 조치를 취합니다.

4. 송과모세포종 또는 수프라/파라셀라 PNET.

   • 환자가 화학요법을 받는 경우 화학요법이 끝난 후 3개월 후에 스캔을 실시하여 PNET 성장에 대한 화학요법 효과를 배제합니다.

3.6.1 MRI 프로토콜 이 스크리닝은 주로 1mm 슬라이스 두께 또는 포스트 가돌리늄 얇은 슬라이스(<3mm) T1 가중을 사용한 조영 후 3D T1 강조 시퀀스에 의해 수행됩니다. 초기 평가 및 후속 조치에 선호되는 순서는 얇은 조각(3mm 이하) T2 강조(T2-TSE 또는 CISS 이미지)입니다. 후속 조치는 동일한 T2 가중치 및 조영 후 3D-T1 가중치 순서로 수행되어야 합니다.

3.7 치료를 중단한 피험자에 대한 추적조사 생존 데이터 및 질병 진행은 포함된 모든 Rb 환자에 대해 추적조사됩니다.

4. 통계적 분석 민감도와 특이도가 본 연구 결과의 주요 척도가 될 것입니다. 예상되는 TRb 사례 수가 적으면 하위 집합 분석이 허용되지 않을 수 있습니다. 연구자들이 평가하고 있는 진단 지표 검사(기본 MRI 및 후속 MRI)에는 통일된 참조 표준이 없지만 복합 참조 표준을 구성하는 것은 가능합니다. 양성 지수 테스트 결과의 경우 경우에 따라 위양성을 결정하기 어려울 수 있습니다. 양성 지수 테스트의 경우 치료가 시작되어 치료 효과를 위양성 지수 테스트 결과와 구별하기 어려울 수 있기 때문입니다. 참고 테스트는 MRI보다 나중 단계에서 수행됩니다. MRI 결과가 명확하지 않은 환자에게는 좋은 참조 표준이 특히 중요합니다. 연구자들이 표본 크기 계산에 사용한 데이터를 기반으로 한 예상 테스트 결과는 표 1을 참조하세요(섹션 3.5 참조).

양성 지표 테스트를 받은 환자에 대한 참조 표준(다음의 조합):

• 뇌척수액의 종양 세포;
• 조직병리학적 확인(최적 기준);
• 추적 관찰 중 임상 질환 진행;
• 후속 MRI 진단;
• 뇌척수액이나 혈액에 알파-태아단백질(AFP), 베타 인간 융모성 성선 자극 호르몬(β-hCG)이 없습니다.

지수 테스트가 음성인 환자에 대한 참조 표준:

• 마지막 MRI 촬영 후 1년 이내에 TRb의 임상 진단.

연구자들은 마지막 MRI 이후에 TRb가 발생하는 환자를 피하기 위해 음성 지수 테스트의 참조 표준에 대해 1년의 제한을 설정했습니다. 연구자들은 이것이 마지막 MRI 이후 발생하는 빠르게 성장하는 종양을 가진 환자를 거짓으로 분류할 수 있다는 것을 깨달았습니다. 이 환자는 1년 이내에 임상 증상을 나타내어 진양성으로 나타났습니다. 연구자들은 이 한도를 변경하여 '이 1년 한도'가 민감도와 특이도에 미치는 영향을 평가할 것입니다.

4.1 2차 목표 5년의 추적 기간 후에 생존 데이터가 분석됩니다. 생존 곡선은 Kaplan-Meier 플롯으로 표시됩니다. 로그 순위 테스트는 날짜를 과거 환자 시리즈의 데이터와 비교하는 데 사용됩니다. 결과는 치료의 차이, 리드 타임 편향과 같은 잠재적 혼란 요소에 대해 수정됩니다. 계층화는 종양 크기, 송과체 TRb 대 외두개내 TRb, Rb 진단과 TRb 진단 사이의 시간에 따라 이루어집니다.