Valutazione della risonanza magnetica della ghiandola pineale nel retinoblastoma (TRbFU)

1. INTRODUZIONE E MOTIVAZIONE Attualmente la MRI cerebrale di base con follow-up esteso delle cisti pineale viene eseguita sistematicamente in tutti i nuovi pazienti con retinoblastoma poiché i bambini con retinoblastoma ereditario hanno un rischio aumentato di tumori neuroectodermici primitivi (PNET) che sono istopatologicamente identici ai tumori retinici. Questa combinazione è nota anche come retinoblastoma trilaterale (TRb). La prevalenza di sviluppare un PNET in combinazione con retinoblastoma ereditario unilaterale o bilaterale è del 5-15%. Il rischio di sviluppare TRb nei pazienti Rb è inferiore allo 0,5% per la malattia unilaterale sporadica. Il PNET origina solitamente nella ghiandola pineale (PG) (77%) ma può anche essere un tumore parasellare o soprasellare. Una meta-analisi del 1999 che include pazienti TRb dalla letteratura che copre il periodo dal 1966 al 1998; hanno scoperto che l'intervallo tra il tumore oculare e il tumore intracranico era rispettivamente di 1 contro 22 mesi nei TRb diagnosticati in pazienti sottoposti a screening rispetto a pazienti che avevano sviluppato sintomi. Dei casi di TRb riscontrati allo screening, la metà era presente al momento della diagnosi di Rb e il 75% poteva essere rilevato entro un anno dalla diagnosi di Rb. Il trattamento è difficile e la prognosi è infausta poiché si registrano solo pochi sopravvissuti. In un precedente studio multicentrico retrospettivo del gruppo ERIC, piccoli PNET asintomatici (<15 mm), presenti in concomitanza con il cancro dell'occhio (alla risonanza magnetica al basale), hanno dimostrato di avere una prognosi migliore. Inoltre si è scoperto che la maggior parte dei pineoblastomi allo stadio iniziale presentavano un aspetto cistico, talvolta difficilmente distinguibile dalle cisti pineali benigne (9,11,12). La prevalenza delle cisti pineale nei pazienti con Rb ereditaria è del 5,3%. Nella popolazione generale, all'età compresa tra 1 e 5 anni, l'1,6% (1,1% nei maschi e 2,2% nelle femmine) di tutti i pazienti presenta cisti pineale. La pratica attuale si basa sull’evidenza che la rappresentazione precoce dei TRb nei pazienti con retinoblastoma (durante la risonanza magnetica di base e il follow-up di pazienti selezionati con cisti pineale) rileva questi tumori aggressivi in ​​uno stadio curabile.
2. OBIETTIVI L'obiettivo principale di questo studio prospettico multicentrico è valutare l'attuale strategia clinica di screening MRI del cervello di base in pazienti con retinoblastoma di nuova diagnosi, con follow-up esteso di pazienti selezionati con cisti pineale semplici e complicate.

Per indagare su questo obiettivo i ricercatori cercheranno di rispondere alla seguente domanda: "Qual è l'accuratezza diagnostica (sensibilità e specificità) dello screening MRI di base e del follow-up esteso dei pazienti con cisti pineale per la diagnosi di TRb?" e: "Come possono gli investigatori ottimizzare questa strategia di screening al fine di ridurre al minimo il carico del paziente mantenendo al minimo il numero di risonanze magnetiche e massimizzando l'accuratezza diagnostica?" Gli investigatori valuteranno la classificazione (vedere sezione 3.7) delle cisti pineale (probabilmente benigne rispetto a sospette) e del pineoblastoma o del PNET sopra/parasellare.

2.1 Obiettivi secondari

1. Valutare i parametri epidemiologici:

   1. incidenza di pazienti TRb alla MRI basale (sincrona), alla MRI di follow-up (metacrona) e non rilevati dalla MRI, rispetto ai dati storici;
   2. sopravvivenza dei pazienti con risultati TRb positivi alla risonanza magnetica al basale o al follow-up rispetto ai pazienti TRb non rilevati dalla risonanza magnetica e rispetto ai dati storici.
2. Valutare i parametri prognostici (età, dimensione del tumore, aspetto, momento della diagnosi rispetto alla diagnosi Rb, ecc.).
3. DISEGNO DELLO STUDIO I ricercatori propongono uno studio prospettico di coorte multicentrico (per indagare l'accuratezza diagnostica dello screening MRI di base della ghiandola pineale in nuovi pazienti con retinoblastoma, con follow-up esteso di pazienti selezionati con cisti pineale per la diagnosi precoce del pineoblastoma.

3.1 Popolazione in studio All'interno dell'ERIC vengono diagnosticati ogni anno circa 150 nuovi pazienti con retinoblastoma. Circa il 10% di tutti i nuovi pazienti con retinoblastoma verrà diagnosticato al VUmc.

3.2 Criteri di inclusione

• Tutti i nuovi pazienti con retinoblastoma ereditario e non ereditario sottoposti a risonanza magnetica di base diagnosticati in uno dei centri ERIC.
• Disponibilità di sequenze MR (vedere sezione 3.7.1) richiesto dallo studio

3.3 Criteri di esclusione

Un paziente sarà escluso dallo studio se:

• la risonanza magnetica basale non è stata eseguita;
• Protocollo RM o qualità non adattata al protocollo richiesto
• Follow-up non possibile o disponibile

3.4 Qualità degli studi Nel 2003 la dichiarazione STARD (standard per la segnalazione degli studi di accuratezza diagnostica) è stata pubblicata da Bussuyt et al. come strumento per aiutare i ricercatori a migliorare l'accuratezza e la completezza della rendicontazione degli studi di accuratezza diagnostica. Ciò dovrebbe consentire ai lettori di valutare la validità interna (potenziale bias) e la validità esterna (generalizzabilità) di uno studio. I ricercatori utilizzeranno STARD per garantire che, ove possibile, il disegno di questo studio soddisfi tali standard e che la pubblicazione finale sia chiara sul possibile rischio di parzialità e generalizzabilità.

3.5 Calcolo della dimensione del campione Nel VUmc e negli altri centri ERIC vengono diagnosticati ogni anno 150 nuovi pazienti con retinoblastoma. Tutti i nuovi pazienti Rb ricevono una risonanza magnetica di base per scopi diagnostici (clinici). Quando viene rilevata una cisti pineale alla risonanza magnetica basale, verrà eseguita una risonanza magnetica di follow-up (vedere sezione 3.7 per il protocollo di follow-up). Gli investigatori considerano la risonanza magnetica di base e la risonanza magnetica di follow-up come un test diagnostico (il test indice) e gli investigatori calcoleranno le dimensioni del campione in base a ciò. Come accennato nella sezione 1, il 75% dei casi di TRb può essere diagnosticato durante il follow-up entro un anno, di cui il 50% può essere diagnosticato in modo sincrono con Rb. Il restante 25% dei casi si sviluppa in una fase successiva; gli investigatori non li considereranno falsi negativi del nostro test. Non esistono studi precedenti sull'accuratezza diagnostica di test comparabili, ma sulla base dell'esperienza clinica i ricercatori stimano una sensibilità di almeno il 95% e una specificità di circa l'80%. La prevalenza nel gruppo Rb ereditario (40% dei pazienti) è di circa 10, dandoci una prevalenza del 4%.

La sensibilità dipende dal numero di casi; pertanto i ricercatori calcolano il numero necessario di casi in base alla sensibilità stimata del 95%. La dimensione del campione calcolata dagli investigatori ha una probabilità di almeno l'85% (1 - β) che il limite di confidenza inferiore del 95% (1 - α) sia ≥ 60%. Queste variabili di input danno come risultato un numero richiesto di casi pari a dieci. Inserendo il numero di casi nella formula precedentemente menzionata otteniamo 240 controlli. I ricercatori possono quindi calcolare il limite di confidenza inferiore del 95% della specificità prevista dell'80%. Con una probabilità di almeno l'85% questo numero di controlli ci fornisce un limite di confidenza inferiore del 95% pari a ≥ 72.

Il numero di pazienti Rb richiesti è di 240 controlli + 10 casi = 250 e poiché il 75% dei casi TRb può essere diagnosticato nel primo anno, i ricercatori necessitano di 334 pazienti Rb per questo studio. Circa il 10% dei pazienti Rb inclusi in questo studio proverrà dalla VUmc. I ricercatori si aspettano che quasi tutti i pazienti Rb partecipino allo studio. Con una durata dello studio di circa due o tre anni i ricercatori prevedono di poter includere il numero richiesto di pazienti Rb. Questo calcolo della dimensione del campione si basa su stime approssimative e potrebbe pertanto variare. A causa del basso numero di casi è particolarmente importante ottenere un numero sufficiente di casi TRb per questo studio e, a seconda del numero di casi riscontrati, la durata di questo studio può variare.

La prevalenza delle cisti pineale nei pazienti ereditari con Rb è di circa il 5% e i ricercatori stimano che la prevalenza delle cisti pineale nel gruppo non ereditario sia simile a quella della popolazione generale, che è di circa l'1,6%. Questi numeri ammontano a (5,3% • 40% + 1,6% • 60%) • 334 = 10 pazienti con cisti pineale che riceveranno una risonanza magnetica di follow-up.

3.6 Procedure di studio

Le linee guida ERIC per l'imaging del retinoblastoma affermano che lo screening cerebrale per il pineoblastoma dovrebbe essere eseguito in ogni nuovo paziente affetto da retinoblastoma (uni- e bilaterale). Le lesioni pineali rappresentate dalla risonanza magnetica di base sono classificate come:

1. ghiandola pineale normale; nessun ulteriore follow-up;
2. probabilmente cisti pineale benigna; questo gruppo comprende pazienti con una ghiandola pineale cistica con un discreto miglioramento del bordo e una parete sottile e liscia. Anche le ghiandole pineali con setti intracistici sottili saranno classificate come cisti pineale probabilmente benigne. L'imaging RM di follow-up verrà eseguito una volta dopo 3 mesi e non è necessario un ulteriore follow-up se le cisti rimangono stabili*;
3. cisti pineale sospetta; Parete della cisti irregolarmente ispessita (> 2 mm) o aspetto finemente nodulare della parete. Controllo RM anche a distanza di 3 mesi. Se stabile, nessun ulteriore follow-up. Se il dubbio persiste, un altro follow-up dopo 3 mesi*;

4. pineoblastoma o PNET sopra/parasellare.

   • Nel caso in cui un paziente riceva chemioterapia, eseguire una scansione 3 mesi dopo l'esecuzione della chemioterapia, per escludere un possibile effetto della chemioterapia sulla crescita del PNET.

3.6.1 Protocollo MRI Questo screening viene ottenuto principalmente mediante una sequenza 3D T1 pesata post-contrasto con uno spessore di fetta di 1 mm o una fetta sottile post-gadolinio (≤3 mm) pesata in T1. La sequenza preferita per la valutazione iniziale e il follow-up sono le immagini T2 pesate in sezione sottile (≤ 3 mm) (immagini T2-TSE o CISS). Il follow-up deve essere eseguito con la stessa sequenza pesata in T2 e 3D-T1 post-contrasto.

3.7 Follow-up dei soggetti che hanno interrotto il trattamento I dati di sopravvivenza e la progressione della malattia saranno monitorati in tutti i pazienti Rb inclusi.

4. ANALISI STATISTICA Sensibilità e specificità saranno le principali misure di risultato di questo studio. Il basso numero di casi di TRb attesi probabilmente non consentirà analisi di sottoinsiemi. Il test dell'indice diagnostico che gli investigatori stanno valutando (la risonanza magnetica di base e la risonanza magnetica di follow-up) non dispone di uno standard di riferimento uniforme, tuttavia è possibile costruire uno standard di riferimento composito. Per i risultati positivi del test indice, in alcuni casi potrebbe essere difficile determinare i falsi positivi, perché in caso di test indice positivo sarà stato iniziato il trattamento, il che potrebbe rendere difficile distinguere l'effetto del trattamento da un risultato falso positivo del test indice, quando un test di riferimento viene effettuato in una fase successiva rispetto alla risonanza magnetica. Un buon standard di riferimento è particolarmente importante per i pazienti in cui i risultati della risonanza magnetica non sono chiari. Vedere la tabella 1 per i risultati attesi del test sulla base dei dati utilizzati dai ricercatori nel calcolo della dimensione del campione (vedere sezione 3.5).

Standard di riferimento per i pazienti con un test indice positivo (qualsiasi combinazione di):

• cellule tumorali nel liquido cerebrospinale;
• conferma istopatologica (gold standard);
• progressione clinica della malattia durante il follow-up;
• diagnostica MRI di follow-up;
• assenza di alfa-fetoproteina (AFP), beta gonadotropina corionica umana (β-hCG) nel liquido cerebrospinale o nel sangue.

Standard di riferimento per i pazienti con test indice negativo:

• diagnosi clinica di TRb entro un anno dall'ultima RM.

I ricercatori hanno fissato un limite di un anno per lo standard di riferimento di un test con indice negativo per cercare di evitare pazienti che sviluppino TRb dopo l'ultima risonanza magnetica. I ricercatori si rendono conto che questo potrebbe erroneamente classificare come veri positivi i pazienti con tumori a rapida crescita che si sviluppano dopo l'ultima risonanza magnetica, che presentano sintomi clinici entro un anno. I ricercatori valuteranno l'effetto di "questo limite di un anno" sulla sensibilità e specificità variando questo limite.

4.1 Obiettivi secondari Dopo un periodo di follow-up di 5 anni verranno analizzati i dati di sopravvivenza. Le curve di sopravvivenza saranno presentate come grafici di Kaplan-Meier. Il test dei ranghi logaritmici verrà utilizzato per confrontare i nostri dati con i dati delle serie storiche di pazienti. I risultati verranno corretti per potenziali fattori confondenti come differenze di trattamento e errori nei tempi di consegna. Le stratificazioni verranno effettuate in base alle dimensioni del tumore, al TRb pineale rispetto al TRb intracranico ectropico e al tempo trascorso tra la diagnosi di Rb e la diagnosi di TRb.