Avaliação da ressonância magnética da glândula pineal no retinoblastoma (TRbFU)

1. INTRODUÇÃO E JUSTIFICATIVA Atualmente, a ressonância magnética cerebral de base com acompanhamento estendido de cistos pineais é realizada sistematicamente em todos os novos pacientes com retinoblastoma, uma vez que crianças com retinoblastoma hereditário têm um risco aumentado de tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET) que são histopatologicamente idênticos aos tumores da retina. Esta combinação também é conhecida como retinoblastoma trilateral (TRb). A prevalência do desenvolvimento de PNET em combinação com retinoblastoma hereditário unilateral ou bilateral é de 5-15%. O risco de desenvolver TRb em pacientes com Rb é inferior a 0,5% para doença unilateral esporádica. O PNET geralmente surge na glândula pineal (GP) (77%), mas também pode ser um tumor parasselar ou suprasselar. Uma meta-análise de 1999 incluindo pacientes com TRb da literatura abrangendo 1966 a 1998; eles descobriram que o intervalo entre o tumor ocular e o tumor intracraniano foi de 1 versus 22 meses, respectivamente, em TRbs diagnosticados em pacientes com triagem versus pacientes que desenvolveram sintomas. Dos casos de TRb encontrados na triagem, metade estava presente quando o Rb foi diagnosticado e 75% podem ser detectados dentro de um ano após o diagnóstico de Rb. O tratamento é difícil e o prognóstico é ruim, pois há relatos de poucos sobreviventes. Em um estudo multicêntrico retrospectivo anterior do grupo ERIC, pequenos PNETs assintomáticos (<15 mm), que estavam presentes de forma sincronizada com o câncer ocular (na ressonância magnética basal), mostraram ter um melhor prognóstico. Além disso, descobriu-se que a maioria dos pineoblastomas em estágio inicial apresentavam aspecto cístico, às vezes dificilmente distinguível dos cistos pineais benignos (9,11,12). A prevalência de cistos pineais em pacientes com Rb hereditário é de 5,3%. Na população geral, com idade entre 1 e 5 anos, 1,6% (1,1% nos homens e 2,2% nas mulheres) de todos os pacientes apresentam cistos pineais. A prática atual é baseada em evidências de que a descrição precoce de TRbs em pacientes com retinoblastoma (durante a ressonância magnética basal e o acompanhamento de pacientes selecionados com cistos pineais) detecta esses tumores agressivos em um estágio curável.
2. OBJETIVOS O objetivo principal deste estudo multicêntrico prospectivo é avaliar a estratégia clínica atual de triagem basal do cérebro por ressonância magnética em pacientes recém-diagnosticados com retinoblastoma, com acompanhamento estendido de pacientes selecionados com cistos pineais simples e complicados.

Para investigar este objetivo, os investigadores tentarão responder à seguinte pergunta: "Qual é a precisão diagnóstica (sensibilidade e especificidade) da triagem inicial de ressonância magnética e acompanhamento estendido de pacientes com cistos pineais para o diagnóstico de TRb?" e: "Como os investigadores podem otimizar esta estratégia de triagem para minimizar a carga do paciente, mantendo o número de ressonâncias magnéticas ao mínimo e para maximizar a precisão do diagnóstico?" Os investigadores avaliarão a classificação (ver seção 3.7) de cistos pineais (provavelmente benignos versus suspeitos) e pineoblastoma ou PNET supra/parasselar.

2.1 Objetivos secundários

1. Avaliar parâmetros epidemiológicos:

   1. incidência de pacientes com TRb na ressonância magnética basal (síncrona), ressonância magnética de acompanhamento (metacrônica) e não detectada pela ressonância magnética, em comparação com dados históricos;
   2. sobrevida de pacientes com resultados positivos de TRb na ressonância magnética no início ou no acompanhamento em comparação com pacientes com TRb não detectados na ressonância magnética e em comparação com dados históricos.
2. Avaliar parâmetros prognósticos (idade, tamanho do tumor, aspecto, tempo de diagnóstico em relação ao diagnóstico de Rb etc).
3. DESENHO DE ESTUDO Os investigadores propõem um estudo de coorte multicêntrico prospectivo (para investigar a precisão diagnóstica da triagem inicial de ressonância magnética da glândula pineal em novos pacientes com retinoblastoma, com acompanhamento estendido de pacientes selecionados com cistos pineais para detecção precoce de pineoblastoma.

3.1 População do estudo No ERIC, cerca de 150 novos pacientes com retinoblastoma são diagnosticados todos os anos. Cerca de 10 por cento de todos os novos pacientes com retinoblastoma serão diagnosticados no VUmc.

3.2 Critérios de inclusão

• Todos os novos pacientes com retinoblastoma hereditário e não hereditário submetidos a uma ressonância magnética inicial diagnosticada em um dos centros ERIC.
• Disponibilidade de sequências de MR (ver seção 3.7.1) exigido pelo estudo

3.3 Critérios de exclusão

Um paciente será excluído do estudo se:

• a ressonância magnética basal não foi realizada;
• Protocolo ou qualidade de RM não ajustado ao protocolo exigido
• Acompanhamento não possível ou disponível

3.4 Qualidade do estudo Em 2003, a declaração STARD (padrões para relato de estudos de precisão diagnóstica) foi publicada por Bussuyt et al. como uma ferramenta para ajudar os pesquisadores a melhorar a precisão e a integridade dos relatórios de estudos de precisão diagnóstica. Isto deve permitir que os leitores avaliem a validade interna (potencial viés) e a validade externa (generalização) de um estudo. Os investigadores usarão o STARD para garantir que - sempre que possível - o desenho deste estudo atenda a esses padrões e que a publicação final seja clara sobre o possível risco de viés e generalização.

3.5 Cálculo do tamanho da amostra No VUmc e nos demais centros ERIC, 150 novos pacientes com retinoblastoma são diagnosticados a cada ano. Todos os novos pacientes com Rb recebem uma ressonância magnética basal para fins de diagnóstico (clínico). Quando um cisto pineal é detectado na ressonância magnética inicial, será realizada uma ressonância magnética de acompanhamento (ver seção 3.7 para o protocolo de acompanhamento). Os investigadores consideram a ressonância magnética de base e a ressonância magnética de acompanhamento como um teste de diagnóstico (o teste de índice) e os investigadores calcularão os tamanhos das amostras com base nisso. Conforme mencionado na seção 1. 75% dos casos de TRb podem ser diagnosticados durante o acompanhamento dentro de um ano, dos quais 50% podem ser diagnosticados sincronicamente com Rb. Os outros 25% dos casos desenvolvem-se numa fase posterior; os investigadores não os considerarão como falsos negativos do nosso teste. Não existem estudos anteriores sobre a precisão do diagnóstico em testes comparáveis, mas com base na experiência clínica, os investigadores estimam uma sensibilidade de pelo menos 95% e uma especificidade de cerca de 80%. A prevalência no grupo hereditário Rb (40% dos pacientes) é de cerca de 10, o que nos dá uma prevalência de quatro por cento.

A sensibilidade depende do número de casos; portanto, os investigadores calculam o número necessário de casos de acordo com a sensibilidade estimada de 95%. O tamanho da amostra calculado pelos investigadores tem uma probabilidade de pelo menos 85% (1 - β) de que o limite de confiança inferior de 95% (1 - α) seja ≥ 60%. Essas variáveis ​​de entrada resultam em um número necessário de casos de dez. Inserir o número de casos na fórmula mencionada anteriormente nos dá 240 controles. Os investigadores podem então calcular o limite de confiança inferior de 95% da especificidade esperada de 80%. Com uma probabilidade de pelo menos 85%, este número de controlos dá-nos um limite de confiança 95% inferior de ≥ 72.

O número de pacientes Rb necessários é de 240 controles + 10 casos = 250, e como 75% dos casos de TRb podem ser diagnosticados no primeiro ano, os investigadores precisam de 334 pacientes Rb para este estudo. Cerca de 10% dos pacientes Rb incluídos neste estudo serão do VUmc. Os investigadores esperam que quase todos os pacientes com Rb participem do estudo. Com uma duração de estudo de cerca de dois a três anos, os investigadores esperam poder incluir o número necessário de pacientes Rb. Este cálculo do tamanho da amostra é baseado em estimativas aproximadas e pode, portanto, variar. Devido ao baixo número de casos, é especialmente importante obter um número suficiente de casos de TRb para este estudo e dependendo do número de casos encontrados, a duração deste estudo pode variar.

A prevalência de cistos pineais em pacientes hereditários com Rb é de cerca de 5% e os investigadores estimam que a prevalência de cistos pineais no grupo não hereditário é semelhante à da população em geral, que é de cerca de 1,6%. Esses números equivalem a (5,3% • 40% + 1,6% • 60%) • 334 = 10 pacientes com cisto pineal que receberão ressonâncias magnéticas de acompanhamento.

3.6 Procedimentos de estudo

A diretriz ERIC para exames de imagem de retinoblastoma afirma que a triagem cerebral para pineoblastoma deve ser realizada em cada novo paciente com retinoblastoma (uni e bilateral). Lesões pineais retratadas na ressonância magnética basal são classificadas como:

1. glândula pineal normal; nenhum acompanhamento adicional;
2. cisto pineal provavelmente benigno; este grupo contém pacientes com glândula pineal cística com discreto realce da borda e parede fina e lisa. Glândulas pineais com septos intracísticos finos também serão classificadas como cistos pineais provavelmente benignos. A ressonância magnética de acompanhamento será realizada uma vez após 3 meses e acompanhamento adicional não será necessário se os cistos permanecerem estáveis*;
3. cisto pineal suspeito; parede do cisto irregularmente espessada (> 2 mm) ou aspecto nodular fino da parede. Acompanhamento por ressonância magnética também após 3 meses. Se estável, nenhum acompanhamento adicional. Caso persista alguma dúvida, novo acompanhamento após 3 meses*;

4. pineoblastoma ou PNET supra/parasselar.

   • No caso de um paciente receber quimioterapia, um exame 3 meses após a quimioterapia ser feita, para excluir um possível efeito da quimioterapia no crescimento do PNET.

3.6.1 Protocolo de ressonância magnética Esta triagem é obtida principalmente por uma sequência 3D ponderada em T1 pós-contraste com espessura de corte de 1 mm ou corte fino pós-Gadolínio (≤3mm) ponderado em T1. A sequência preferida para avaliação inicial e acompanhamento são cortes finos (≤ 3 mm) ponderados em T2 (imagens T2-TSE ou CISS). O acompanhamento deve ser realizado com a mesma sequência ponderada em T2 e 3D-T1 pós-contraste.

3.7 Acompanhamento de indivíduos retirados do tratamento Os dados de sobrevivência e a progressão da doença serão acompanhados em todos os pacientes Rb incluídos.

4. ANÁLISE ESTATÍSTICA Sensibilidade e especificidade serão as principais medidas de resultado deste estudo. O baixo número de casos TRb esperados provavelmente não permitirá análises de subconjuntos. O teste de índice de diagnóstico que os investigadores estão avaliando (a ressonância magnética inicial e a ressonância magnética de acompanhamento) carece de um padrão de referência uniforme, no entanto, é possível construir um padrão de referência composto. Para resultados de testes de índice positivos, pode ser difícil determinar falsos positivos em alguns casos, porque no caso de um teste de índice positivo o tratamento terá sido iniciado, o que pode tornar difícil distinguir o efeito do tratamento de um resultado de teste de índice falso positivo, quando um teste de referência é realizado em um estágio posterior à ressonância magnética. Um bom padrão de referência é especialmente crítico para pacientes onde os resultados da ressonância magnética não são claros. Consulte a tabela 1 para obter os resultados de teste esperados com base nos dados que os investigadores utilizaram no nosso cálculo do tamanho da amostra (ver secção 3.5).

Padrão de referência para pacientes com teste de índice positivo (qualquer combinação de):

• células tumorais no líquido cefalorraquidiano;
• confirmação histopatológica (padrão ouro);
• progressão clínica da doença durante o acompanhamento;
• diagnóstico de ressonância magnética de acompanhamento;
• ausência de alfa-fetoproteína (AFP), beta gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) no líquido cefalorraquidiano ou no sangue.

Padrão de referência para pacientes com teste de índice negativo:

• diagnóstico clínico de TRb dentro de um ano após a última ressonância magnética.

Os investigadores estabeleceram um limite de um ano para o padrão de referência de um teste de índice negativo para tentar evitar pacientes que desenvolvem TRb após a última ressonância magnética. Os investigadores percebem que isso poderia classificar falsamente os pacientes com tumores de crescimento rápido que se desenvolvem após a última ressonância magnética, que apresentam sintomas clínicos dentro de um ano como verdadeiros positivos. Os investigadores avaliarão o efeito deste limite de um ano na sensibilidade e especificidade variando este limite.

4.1 Objetivos secundários Após um período de acompanhamento de 5 anos, os dados de sobrevivência serão analisados. As curvas de sobrevivência serão apresentadas como gráficos de Kaplan-Meier. O teste log-rank será usado para comparar nossos dados com dados de séries históricas de pacientes. Os resultados serão corrigidos para possíveis fatores de confusão, como diferenças no tratamento e viés de prazo de entrega. As estratificações serão feitas de acordo com o tamanho do tumor, TRb pineal versus TRb intracraniano ectrópico e tempo entre o diagnóstico de Rb e o diagnóstico de TRb.