Evaluación de resonancia magnética de la glándula pineal en retinoblastoma (TRbFU)

1. INTRODUCCIÓN Y FUNDAMENTO Actualmente, la resonancia magnética cerebral basal con seguimiento extendido de los quistes pineales se realiza sistemáticamente en todos los pacientes nuevos con retinoblastoma, ya que los niños con retinoblastoma hereditario tienen un mayor riesgo de tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET) que son histopatológicamente idénticos a los tumores retinianos. Esta combinación también se conoce como retinoblastoma trilateral (TRb). La prevalencia de desarrollar un PNET en combinación con retinoblastoma hereditario unilateral o bilateral es del 5 al 15%. El riesgo de desarrollar TRb en ​​pacientes con Rb es inferior al 0,5% para la enfermedad unilateral esporádica. El PNET suele surgir en la glándula pineal (PG) (77%) pero también puede ser un tumor paraselar o supraselar. Un metanálisis de 1999 que incluye pacientes con TRb de la literatura que abarca de 1966 a 1998; encontraron que el intervalo entre el tumor ocular y el tumor intracraneal era de 1 versus 22 meses respectivamente en TRbs diagnosticados en pacientes con cribado versus pacientes que desarrollaron síntomas. De los casos de TRb encontrados en el cribado, la mitad estaban presentes cuando se diagnosticó Rb y el 75% podría detectarse dentro de un año después del diagnóstico de Rb. El tratamiento es difícil y el pronóstico es malo, ya que sólo se informan unos pocos supervivientes. En un estudio multicéntrico retrospectivo anterior del grupo ERIC, los PNET asintomáticos pequeños (<15 mm), que estaban presentes sincrónicamente con el cáncer ocular (en la resonancia magnética inicial), demostraron tener un mejor pronóstico. Además, se descubrió que la mayoría de los pineoblastomas en etapa temprana mostraban un aspecto quístico, a veces difícilmente distinguible de los quistes pineales benignos (9,11,12). La prevalencia de quistes pineales en pacientes con Rb hereditaria es del 5,3%. En la población general de 1 a 5 años de edad, el 1,6% (1,1% en hombres y 2,2% en mujeres) de todos los pacientes tienen quistes pineales. La práctica actual se basa en la evidencia de que la representación temprana de TRbs en pacientes con retinoblastoma (durante la resonancia magnética inicial y el seguimiento de pacientes seleccionados con quistes pineales) detecta estos tumores agresivos en una etapa curable.
2. OBJETIVOS El principal objetivo de este estudio multicéntrico prospectivo es evaluar la estrategia clínica actual de detección inicial por resonancia magnética del cerebro en pacientes con retinoblastoma recién diagnosticado, con seguimiento extendido de pacientes seleccionados con quistes pineales simples y complicados.

Para investigar este objetivo, los investigadores intentarán responder la siguiente pregunta: "¿Cuál es la precisión diagnóstica (sensibilidad y especificidad) de la detección por resonancia magnética inicial y el seguimiento prolongado de pacientes con quistes pineales para el diagnóstico de TRb?" y: "¿Cómo pueden los investigadores optimizar esta estrategia de detección para minimizar la carga del paciente manteniendo el número de resonancias magnéticas al mínimo y maximizar la precisión del diagnóstico?" Los investigadores evaluarán la clasificación (ver sección 3.7) de quistes pineales (probablemente benignos versus sospechosos) y pineoblastoma o PNET supra/paraselar.

2.1 Objetivos secundarios

1. Evaluar parámetros epidemiológicos:

   1. incidencia de pacientes con TRb en ​​la resonancia magnética inicial (sincrónica), en la resonancia magnética de seguimiento (metacrónica) y en la resonancia magnética omitida, en comparación con los datos históricos;
   2. supervivencia de los pacientes con hallazgos positivos de TRb en ​​la resonancia magnética al inicio o en el seguimiento en comparación con los pacientes con TRb omitidos por la resonancia magnética y en comparación con datos históricos.
2. Evaluar parámetros de pronóstico (edad, tamaño del tumor, aspecto, momento del diagnóstico en relación con el diagnóstico de Rb, etc.).
3. DISEÑO DEL ESTUDIO Los investigadores proponen un estudio de cohorte multicéntrico prospectivo (para investigar la precisión diagnóstica de la detección por resonancia magnética inicial de la glándula pineal en nuevos pacientes con retinoblastoma, con seguimiento extendido de pacientes seleccionados con quistes pineales para la detección temprana de pineoblastoma.

3.1 Población de estudio Dentro de ERIC, cada año se diagnostican alrededor de 150 nuevos pacientes con retinoblastoma. Alrededor del 10 por ciento de todos los nuevos pacientes con retinoblastoma serán diagnosticados en la VUmc.

3.2 Criterios de inclusión

• Todos los nuevos pacientes con retinoblastoma hereditario y no hereditario sometidos a una resonancia magnética inicial diagnosticada en uno de los centros ERIC.
• Disponibilidad de secuencias de RM (ver sección 3.7.1) requerido por el estudio

3.3 Criterios de exclusión

Un paciente será excluido del estudio si:

• no se ha realizado una resonancia magnética inicial;
• Protocolo de RM o calidad no ajustada al protocolo requerido
• Seguimiento no posible o no disponible

3.4 Calidad de los estudios En 2003, Bussuyt et al publicaron la declaración STARD (estándares para la presentación de informes de estudios de precisión diagnóstica). como una herramienta para ayudar a los investigadores a mejorar la precisión y la integridad de los informes de los estudios de precisión diagnóstica. Esto debería permitir a los lectores evaluar la validez interna (posible sesgo) y la validez externa (generalizabilidad) de un estudio. Los investigadores utilizarán STARD para garantizar que, cuando sea posible, el diseño de este estudio cumpla con esos estándares y que la publicación final sea clara sobre el posible riesgo de sesgo y generalización.

3.5 Cálculo del tamaño de la muestra En el VUmc y en los demás centros ERIC se diagnostican 150 nuevos pacientes con retinoblastoma cada año. Todos los pacientes nuevos con Rb reciben una resonancia magnética inicial con fines de diagnóstico (clínico). Cuando se detecta un quiste pineal en la resonancia magnética inicial, se realizará una resonancia magnética de seguimiento (consulte la sección 3.7 para conocer el protocolo de seguimiento). Los investigadores consideran la resonancia magnética inicial y la resonancia magnética de seguimiento como una prueba de diagnóstico (la prueba índice) y los investigadores calcularán los tamaños de muestra en función de eso. Como se menciona en la sección 1, el 75% de los casos de TRb se pueden diagnosticar durante el seguimiento dentro de un año, de los cuales el 50% se puede diagnosticar sincrónicamente con Rb. El otro 25% de los casos se desarrolla en una etapa posterior; los investigadores no los considerarán falsos negativos de nuestra prueba. No existen estudios previos sobre la precisión diagnóstica de pruebas comparables, pero basándose en la experiencia clínica, los investigadores estiman una sensibilidad de al menos el 95% y una especificidad de aproximadamente el 80%. La prevalencia en el grupo Rb hereditario (40% de los pacientes) es de aproximadamente 10, lo que nos da una prevalencia del cuatro por ciento.

La sensibilidad depende del número de casos; por tanto, los investigadores calculan el número necesario de casos según la sensibilidad estimada del 95%. El tamaño de la muestra que calculan los investigadores tiene una probabilidad de al menos 85% (1 - β) de que el límite de confianza inferior del 95% (1 - α) sea ≥ 60%. Estas variables de entrada dan como resultado un número requerido de casos de diez. Ingresar el número de casos en la fórmula mencionada anteriormente nos da 240 controles. Luego, los investigadores pueden calcular el límite de confianza inferior del 95% de la especificidad esperada del 80%. Con una probabilidad de al menos 85%, este número de controles nos da un límite de confianza inferior del 95% de ≥ 72.

El número de pacientes con Rb requeridos es 240 controles + 10 casos = 250, y dado que el 75% de los casos de TRb se pueden diagnosticar en el primer año, los investigadores necesitan 334 pacientes con Rb para este estudio. Aproximadamente el 10% de los pacientes con Rb incluidos en este estudio serán de VUmc. Los investigadores esperan que casi todos los pacientes con Rb participen en el estudio. Con una duración del estudio de aproximadamente dos a tres años, los investigadores esperan poder incluir el número requerido de pacientes con Rb. Este cálculo del tamaño de la muestra se basa en estimaciones aproximadas y, por lo tanto, podría variar. Debido al bajo número de casos, es especialmente importante obtener un número suficiente de casos de TRb para este estudio y, dependiendo del número de casos encontrados, la duración de este estudio puede variar.

La prevalencia de quistes pineales en pacientes con Rb hereditaria es de aproximadamente el 5 % y los investigadores estiman que la prevalencia de quistes pineales en el grupo no hereditario es similar a la de la población general, que es de aproximadamente el 1,6 %. Estos números ascienden a (5,3% • 40% + 1,6% • 60%) • 334 = 10 pacientes con un quiste pineal que recibirán resonancias magnéticas de seguimiento.

3.6 Procedimientos de estudio

La guía ERIC para imágenes de retinoblastoma establece que se debe realizar un examen cerebral para detectar pineoblastoma en cada nuevo paciente con retinoblastoma (uni y bilateral). Las lesiones pineales representadas en la resonancia magnética inicial se clasifican en:

1. glándula pineal normal; ningún seguimiento adicional;
2. probablemente quiste pineal benigno; este grupo contiene pacientes con una glándula pineal quística con un realce discreto del borde y una pared delgada y lisa. Las glándulas pineales con tabiques intraquísticos delgados también se clasificarán como quistes pineales probablemente benignos. Se realizarán imágenes por resonancia magnética de seguimiento una vez después de 3 meses y no es necesario un seguimiento adicional si los quistes permanecen estables*;
3. quiste pineal sospechoso; Pared del quiste engrosada irregularmente (> 2 mm) o aspecto nodular fino de la pared. Seguimiento por resonancia magnética también a los 3 meses. Si es estable, no se realizará más seguimiento. Si persiste alguna duda, otro seguimiento a los 3 meses*;

4. pineoblastoma o PNET supra-/paraselar.

   • En caso de que un paciente reciba quimioterapia, se realiza una exploración 3 meses después de la quimioterapia, para excluir un posible efecto de la quimioterapia en el crecimiento de PNET.

3.6.1 Protocolo de resonancia magnética Esta detección se logra principalmente mediante una secuencia 3D ponderada en T1 posterior al contraste con un grosor de corte de 1 mm o una secuencia ponderada en T1 posterior a un corte fino de gadolinio (≤3 mm). La secuencia preferida para la evaluación inicial y el seguimiento son las imágenes ponderadas en T2 de corte fino (≤ 3 mm) (T2-TSE o CISS). El seguimiento debe realizarse con la misma secuencia ponderada en T2 y ponderada en 3D-T1 poscontraste.

3.7 Seguimiento de los sujetos retirados del tratamiento Se realizará un seguimiento de los datos de supervivencia y la progresión de la enfermedad en todos los pacientes con Rb incluidos.

4.ANÁLISIS ESTADÍSTICO La sensibilidad y la especificidad serán las principales medidas de resultado de este estudio. El bajo número de casos TRb esperados probablemente no permitirá realizar análisis de subconjuntos. La prueba de índice de diagnóstico que los investigadores están evaluando (la resonancia magnética inicial y la resonancia magnética de seguimiento) carece de un estándar de referencia uniforme; sin embargo, es posible construir un estándar de referencia compuesto. Para resultados positivos de la prueba índice, puede ser difícil determinar falsos positivos en algunos casos, porque en caso de una prueba índice positiva se habrá iniciado el tratamiento, lo que podría dificultar distinguir el efecto del tratamiento de un resultado falso positivo de la prueba índice, cuando se realiza una prueba de referencia en una etapa posterior a la resonancia magnética. Un buen estándar de referencia es especialmente crítico para los pacientes donde los resultados de la resonancia magnética no son claros. Consulte la tabla 1 para conocer los resultados esperados de las pruebas según los datos que los investigadores utilizaron en nuestro cálculo del tamaño de la muestra (consulte la sección 3.5).

Estándar de referencia para pacientes con una prueba índice positiva (cualquier combinación de):

• células tumorales en líquido cefalorraquídeo;
• confirmación histopatológica (estándar de oro);
• progresión de la enfermedad clínica durante el seguimiento;
• diagnóstico de seguimiento por resonancia magnética;
• ausencia de alfafetoproteína (AFP), beta gonadotropina coriónica humana (β-hCG) en el líquido cefalorraquídeo o en la sangre.

Estándar de referencia para pacientes con prueba índice negativa:

• diagnóstico clínico de TRb dentro del año posterior a la última resonancia magnética.

Los investigadores han establecido un límite de un año para el estándar de referencia de una prueba de índice negativo para tratar de evitar pacientes que desarrollen TRb después de la última resonancia magnética. Los investigadores se dan cuenta de que esto podría clasificar falsamente a los pacientes con tumores de rápido crecimiento que se desarrollan después de la última resonancia magnética y que presentan síntomas clínicos dentro de un año como verdaderos positivos. Los investigadores evaluarán el efecto de "este límite de un año" sobre la sensibilidad y especificidad variando este límite.

4.1 Objetivos secundarios Después de un período de seguimiento de 5 años, se analizarán los datos de supervivencia. Las curvas de supervivencia se presentarán como gráficos de Kaplan-Meier. La prueba de rango logarítmico se utilizará para comparar nuestra fecha con datos de series históricas de pacientes. Los resultados se corregirán para detectar posibles factores de confusión, como diferencias en el tratamiento y sesgo en el tiempo de entrega. Las estratificaciones se realizarán según el tamaño del tumor, TRb pineal versus TRb intracraneal ectrópico y el tiempo entre el diagnóstico de Rb y el diagnóstico de TRb.