A tobozmirigy MRI-jének értékelése retinoblasztómában (TRbFU)

1. BEVEZETÉS ÉS INDOKOLÁS Jelenleg minden új retinoblasztómás betegnél szisztematikusan végeznek kiindulási agyi MRI-t a pinealis ciszták kiterjesztett követésével, mivel az örökletes retinoblasztómában szenvedő gyermekeknél fokozott a primitív neuroektodermális daganatok (PNET) kockázata, amelyek hisztopatológiailag azonosak a retina daganataival. Ez a kombináció trilaterális retinoblasztóma (TRb) néven is ismert. A PNET kialakulásának prevalenciája egy- vagy kétoldali örökletes retinoblasztómával kombinálva 5-15%. A TRb kialakulásának kockázata Rb-betegeknél kevesebb, mint 0,5% szórványos egyoldalú betegség esetén. A PNET általában a tobozmirigyben (PG) keletkezik (77%), de lehet paraselláris vagy suprasellar tumor is. Egy metaanalízis 1999-ből, beleértve a TRb betegeket az 1966-tól 1998-ig terjedő szakirodalomból; azt találták, hogy a szemdaganat és az intrakraniális daganat közötti intervallum 1, illetve 22 hónap volt a szűrésen átesett betegeknél diagnosztizált TRb-kben, illetve a tüneteket kifejlődött betegeknél. A szűrés során talált TRb esetek fele az Rb diagnosztizálásakor volt jelen, és 75%-a az Rb diagnózisát követő egy éven belül kimutatható. A kezelés nehéz és a prognózis rossz, mivel csak néhány túlélőről számolnak be. Az ERIC-csoport egy korábbi retrospektív multicentrikus vizsgálatában a szemráktal szinkronban jelenlévő kis tünetmentes PNET-ek (<15 mm) (a kiindulási MRI-n) jobb prognózist mutattak. Felfedezték továbbá, hogy a korai stádiumú pineoblasztóma többsége cisztás megjelenést mutat, néha alig különböztethető meg a jóindulatú tobozmirigy cisztáktól (9,11,12). A tobozmirigy ciszták prevalenciája az örökletes Rb-betegeknél 5,3%. Az általános populációban 1-5 éves korban az összes beteg 1,6%-ának (férfiaknál 1,1%-ának és nőknél 2,2%-ának) van tobozmirigy cisztája. A jelenlegi gyakorlat azon a bizonyítékokon alapul, hogy a TRb-k korai ábrázolása retinoblasztómás betegekben (a kiindulási MRI és a kiválasztott tobozmirigy cisztás betegek nyomon követése során) ezeket az agresszív daganatokat gyógyítható stádiumban észleli.
2. CÉLKITŰZÉSEK Ennek a prospektív multicentrikus vizsgálatnak a fő célja az agy kiindulási MRI-szűrésének jelenlegi klinikai stratégiájának értékelése újonnan diagnosztizált retinoblasztómában szenvedő betegeknél, kiválasztott, egyszerű és bonyolult tobozmirigy-cisztában szenvedő betegek kiterjesztett nyomon követésével.

Ennek a célnak a vizsgálata érdekében a kutatók a következő kérdést próbálják megválaszolni: "Mi a diagnosztikai pontossága (szenzitivitása és specificitása) a kiindulási MRI-szűrésnek és a tobozmirigy cisztában szenvedő betegek kiterjesztett követésének a TRb diagnosztizálására?" és: "Hogyan optimalizálhatják a vizsgálók ezt a szűrési stratégiát annak érdekében, hogy minimalizálják a betegek terheit az MRI-k számának minimális szinten tartásával és a diagnosztikai pontosság maximalizálása érdekében?" A vizsgálók értékelik a tobozmirigy ciszták (valószínűleg jóindulatú kontra gyanús) és pineoblasztóma vagy supra-/parasellar PNET osztályozását (lásd a 3.7 pontot).

2.1 Másodlagos célok

1. Értékelje az epidemiológiai paramétereket:

   1. a TRb-betegek incidenciája a kiindulási MRI (szinkron), a nyomon követés (metakron) MRI és az MRI során kihagyott betegek előfordulása a korábbi adatokhoz képest;
   2. az MRI-n pozitív TRb-leletekkel rendelkező betegek túlélése a kiinduláskor vagy a nyomon követéskor, összehasonlítva az MRI-vel kihagyott TRb-betegekkel, és összehasonlítva a korábbi adatokkal.
2. Értékelje a prognosztikai paramétereket (életkor, daganat mérete, szempontja, a diagnózis ideje az Rb diagnózishoz viszonyítva stb.).
3. A VIZSGÁLAT TERVEZÉSE A kutatók egy prospektív multicentrikus kohorszvizsgálatot javasolnak (a tobozmirigy kiindulási MRI-szűrésének diagnosztikus pontosságának vizsgálatára új retinoblasztómában szenvedő betegeknél, a pineoblasztóma korai felismerése érdekében kiválasztott tobozmirigy cisztás betegek meghosszabbított követésével.

3.1 Vizsgálati populáció Az ERIC-en belül évente körülbelül 150 új retinoblasztómás beteget diagnosztizálnak. Az új retinoblasztómás betegek körülbelül 10 százalékát a VUmc-ben diagnosztizálják.

3.2 Felvételi kritériumok

• Minden új, örökletes és nem örökletes retinoblasztómában szenvedő beteg, akit az ERIC-központok egyikében diagnosztizáltak kiindulási MRI-n.
• Az MR-szekvenciák elérhetősége (lásd a 3.7.1. szakaszt) a tanulmány megköveteli

3.3 Kizárási kritériumok

A pácienst kizárják a vizsgálatból, ha:

• kiindulási MRI-t nem végeztek;
• Az MR-protokoll vagy a minőség nem igazodik a szükséges protokollhoz
• A nyomon követés nem lehetséges vagy elérhető

3.4 A vizsgálat minősége 2003-ban Bussuyt et al. kiadta a STARD (diagnosztikai pontossági vizsgálatok jelentésének szabványai) nyilatkozatát. mint eszköz, amely segíti a kutatókat a diagnosztikai pontossággal kapcsolatos vizsgálatok jelentésének pontosságának és teljességének javításában. Ennek lehetővé kell tennie az olvasók számára a tanulmány belső érvényességének (potenciális torzításának) és külső érvényességének (általánosíthatóságának) értékelését. A vizsgálók a STARD-ot fogják használni annak biztosítására, hogy – ahol lehetséges – a tanulmány tervezése megfeleljen ezeknek a szabványoknak, és hogy a végső publikáció egyértelmű legyen az elfogultság és az általánosíthatóság lehetséges kockázatáról.

3.5 Mintaszám számítás A VUmc-ben és a többi ERIC központban évente 150 új retinoblasztómás beteget diagnosztizálnak. Minden új Rb-beteg kap kiindulási MRI-t (klinikai) diagnosztikai célokra. Ha a kiindulási MRI-n tobozmirigy cisztát észlelnek, nyomon követési MRI-t kell végezni (a nyomon követési protokollt lásd a 3.7 pontban). A vizsgálók a kiindulási MRI-t és az utánkövető MRI-t egy diagnosztikai tesztnek (index tesztnek) tekintik, és ez alapján számítják ki a mintanagyságot. Ahogy az 1. részben említettük, a TRb esetek 75%-a egy éven belüli követés során diagnosztizálható, ebből 50%-a az Rb-vel szinkronban diagnosztizálható. Az esetek másik 25%-a későbbi szakaszban alakul ki; a vizsgálók ezeket nem tekintik tesztünk hamis negatívjainak. Az összehasonlítható tesztek diagnosztikai pontosságáról korábban nem készültek tanulmányok, de a klinikai tapasztalatok alapján a vizsgálók legalább 95%-os szenzitivitást és körülbelül 80%-os specificitást becsülnek. Az örökletes Rb-csoportban (a betegek 40%-a) a prevalencia körülbelül 10, ami négy százalékos prevalenciát jelent.

Az érzékenység az esetek számától függ; ezért a vizsgálók a becsült 95%-os érzékenység alapján számítják ki a szükséges esetszámot. A vizsgálók által kiszámított mintanagyság legalább 85%-os (1 - β) valószínűséggel a 95%-os (1 - α) alsó konfidenciahatár ≥ 60%-os. Ezek a bemeneti változók a szükséges tíz esetszámot eredményezik. Ha a korábban említett képletbe beírjuk az esetek számát, 240 vezérlőt kapunk. A vizsgálók ezután ki tudják számítani a 80%-os várható specificitás 95%-kal alacsonyabb konfidenciahatárát. Legalább 85%-os valószínűséggel ez a kontrollszám 95%-kal alacsonyabb, ≥ 72 megbízhatósági határt ad.

A szükséges Rb betegek száma 240 kontroll + 10 eset = 250, és mivel a TRb esetek 75%-a már az első évben diagnosztizálható, a vizsgálóknak 334 Rb betegre van szükségük ehhez a vizsgálathoz. A vizsgálatba bevont Rb betegek körülbelül 10%-a a VUmc-ből származik. A kutatók arra számítanak, hogy szinte minden Rb-beteg részt vesz a vizsgálatban. Körülbelül két-három éves vizsgálati időtartammal a vizsgálók arra számítanak, hogy a szükséges számú Rb-beteget bevonni tudják. Ez a mintanagyság-számítás durva becsléseken alapul, ezért változhat. Az esetek alacsony száma miatt különösen fontos, hogy ehhez a vizsgálathoz elegendő számú TRb esetet szerezzünk be, és a talált esetek számától függően a vizsgálat időtartama változhat.

A tobozmirigy ciszták prevalenciája az örökletes Rb betegekben körülbelül 5%, és a kutatók becslése szerint a tobozmirigy ciszták prevalenciája a nem örökletes csoportban hasonló az általános populációhoz, ami körülbelül 1,6%. Ezek a számok (5,3% • 40% + 1,6% • 60%) • 334 = 10 tobozmirigy-cisztában szenvedő beteg, akik utóellenőrzést kapnak MRI-n.

3.6 Vizsgálati eljárások

A retinoblasztóma képalkotására vonatkozó ERIC-irányelv kimondja, hogy minden új (egy- és kétoldali) retinoblasztómás betegnél el kell végezni a pineoblasztóma agyi szűrését. Az alapvonal MRI-n ábrázolt tobozmirigy-elváltozások a következőképpen osztályozhatók:

1. normál tobozmirigy; nincs további nyomon követés;
2. valószínűleg jóindulatú tobozmirigy ciszta; ebbe a csoportba azok a betegek tartoznak, akiknek cisztás tobozmirigye diszkrét peremnöveléssel és vékony sima falú. A vékony intracisztás septumokkal rendelkező tobozmirigyek szintén valószínűleg jóindulatú tobozmirigy cisztáknak minősülnek. Utókövető MR-vizsgálatra 3 hónap elteltével egyszer kerül sor, és további követésre nincs szükség, ha a ciszták stabilak maradnak*;
3. gyanús tobozmirigy ciszta; szabálytalanul megvastagodott (> 2 mm) cisztafal vagy a fal finom csomós része. MRI követés 3 hónap után is. Ha stabil, nincs további nyomon követés. Ha bármilyen kétség továbbra is fennáll, 3 hónap elteltével újabb nyomon követés*;

4. pineoblasztóma vagy supra- / paraselláris PNET.

   • Abban az esetben, ha a beteg kemoterápiát kap, 3 hónappal a kemoterápia elvégzése után szkennelést végeznek, hogy kizárják a kemoterápia lehetséges hatását a PNET növekedésére.

3.6.1 MRI protokoll Ezt a szűrést elsősorban kontraszt utáni 3D T1 súlyozott szekvenciával érik el 1 mm szeletvastagsággal vagy poszt Gadolinium vékony szelettel (≤ 3 mm) T1 súlyozással. A kezdeti kiértékelés és a nyomon követés előnyben részesített sorrendje a vékony szelet (≤ 3 mm) T2-súlyozott (T2-TSE vagy CISS-képek). A nyomon követést ugyanazzal a T2 súlyozott és kontraszt utáni 3D-T1 súlyozott sorozattal kell elvégezni.

3.7 A kezelésből kivont alanyok nyomon követése A túlélési adatokat és a betegség progresszióját minden bevont Rb betegnél nyomon követik.

4. STATISZTIKAI ELEMZÉS E vizsgálat eredményének fő mércéje az érzékenység és a specificitás lesz. A várható TRb esetek alacsony száma valószínűleg nem teszi lehetővé részhalmazok elemzését. A vizsgálók által értékelt diagnosztikai indexteszt (az alap MRI és a követési MRI) nem egységes referenciastandardot tartalmaz, azonban lehetséges az összetett referenciastandard felépítése. Pozitív index teszteredmények esetén bizonyos esetekben nehéz lehet hamis pozitív eredményt megállapítani, mivel pozitív index teszt esetén a kezelés megkezdődik, ami megnehezítheti a kezelés hatásának megkülönböztetését a hamis pozitív index teszt eredményétől. referenciavizsgálatot az MRI-nél későbbi szakaszban végeznek. A jó referenciastandard különösen kritikus azoknál a betegeknél, akiknél az MRI-eredmények nem egyértelműek. Lásd az 1. táblázatban a várt vizsgálati eredményeket a vizsgálók által a mintanagyság kiszámításához használt adatok alapján (lásd a 3.5 fejezetet).

Pozitív indexteszttel rendelkező betegek referenciastandardja (a következők bármilyen kombinációja):

• daganatsejtek a cerebrospinális folyadékban;
• kórszövettani megerősítés (arany standard);
• klinikai betegség progressziója a követés során;
• utókövető MRI diagnosztika;
• az alfa-fetoprotein (AFP), a béta humán koriongonadotropin (β-hCG) hiánya a cerebrospinális folyadékban vagy a vérben.

Referencia standard a negatív index teszttel rendelkező betegek számára:

• a TRb klinikai diagnózisa az utolsó MRI-t követő egy éven belül.

A vizsgálók egy év korlátot határoztak meg a negatív index teszt referencia standardjára, hogy megpróbálják elkerülni azokat a betegeket, akiknél az utolsó MRI után alakul ki TRb. A kutatók rájönnek, hogy ez hamisan minősítheti valódi pozitívnak azokat a gyorsan növekvő daganatokkal rendelkező, az utolsó MRI után kialakuló betegeket, akiknél egy éven belül klinikai tünetek jelentkeznek. A kutatók ennek az egyéves határnak az érzékenységre és specificitásra gyakorolt ​​hatását fogják értékelni a határérték változtatásával.

4.1 Másodlagos célok Egy 5 éves követési időszak után elemzik a túlélési adatokat. A túlélési görbék Kaplan-Meier-diagramként jelennek meg. A log-rank tesztet arra használjuk, hogy összehasonlítsuk dátumunkat a korábbi betegsorozatokból származó adatokkal. Az eredményeket kijavítják a lehetséges zavaró tényezők, például a kezelésbeli különbségek és az átfutási idő torzítása miatt. A rétegződéseket a daganat mérete, a tobozmirigy TRb és az ektropikus intrakraniális TRb, valamint az Rb diagnózis és a TRb diagnózisa közötti idő szerint kell elvégezni.