Evaluering av MR av pinealkjertelen ved retinoblastom (TRbFU)

1. INNLEDNING OG BEGRUNDELSE Foreløpig baseline hjerne-MR med utvidet oppfølging av pinealcyster utføres systematisk hos alle nye retinoblastompasienter siden barn med arvelig retinoblastom har økt risiko for primitive nevroektodermale svulster (PNET) som er histopatologisk identiske med retinalsvulstene. Denne kombinasjonen er også kjent som trilateral retinoblastom (TRb). Prevalensen av å utvikle en PNET i kombinasjon med unilateral eller bilateral arvelig retinoblastom er 5-15 %. Risikoen for å utvikle TRb hos Rb-pasienter er mindre enn 0,5 % for sporadisk ensidig sykdom. PNET oppstår vanligvis i pinealkjertelen (PG) (77%), men kan også være en parasellær eller suprasellar svulst. En metaanalyse fra 1999 inkludert TRb-pasienter fra litteratur som dekker 1966 til 1998; de fant at intervallet mellom den okulære svulsten og den intrakranielle svulsten var henholdsvis 1 versus 22 måneder i TRbs diagnostisert hos pasienter med screening versus pasienter som utviklet symptomer. Av TRb-tilfellene funnet ved screening var halvparten til stede da Rb ble diagnostisert, og at 75 % kan bli oppdaget innen ett år etter Rb-diagnosen. Behandlingen er vanskelig og prognosen dårlig da det kun rapporteres om få overlevende. I en tidligere retrospektiv multisenterstudie fra ERIC-gruppen viste små asymptomatiske PNET-er (<15 mm), som var tilstede synkront med øyekreft (på baseline MR) å ha en bedre prognose. Videre ble det oppdaget at flertallet av tidlig stadium pineoblastom viste et cystisk aspekt, noen ganger knapt å skille fra benigne pinealcyster (9,11,12). Prevalensen av pinealcyster hos arvelige Rb-pasienter er 5,3 %. I den generelle befolkningen i en alder av 1 til 5 år har 1,6 % (1,1 % hos menn og 2,2 % hos kvinner) av alle pasienter pinealcyster. Dagens praksis er basert på bevis for at tidlig avbildning av TRbs hos retinoblastompasienter (under baseline MR og oppfølging av utvalgte pasienter med pinealcyster) oppdager disse aggressive svulstene i et helbredelig stadium.
2. MÅL Hovedmålet med denne prospektive multisenterstudien er å evaluere den nåværende kliniske strategien for baseline MR-screening av hjernen hos nydiagnostiserte retinoblastompasienter, med utvidet oppfølging av utvalgte pasienter med enkle og kompliserte pinealcyster.

For å undersøke dette målet vil etterforskerne prøve å svare på følgende spørsmål: "Hva er den diagnostiske nøyaktigheten (sensitivitet og spesifisitet) av baseline MR-screeningen og utvidet oppfølging av pasienter med pinealcyster for diagnosen TRb?" og: "Hvordan kan etterforskerne optimalisere denne screeningsstrategien for å minimere pasientbyrden ved å holde antall MR-er på et minimum og for å maksimere diagnostisk nøyaktighet?" Etterforskerne vil evaluere klassifiseringen (se pkt. 3.7) av pinealcyster (sannsynligvis benigne versus mistenkelige) og pineoblastom eller supra-/parasellar PNET.

2.1 Sekundære mål

1. Vurder epidemiologiske parametere:

   1. forekomst av TRb-pasienter ved baseline MR (synkron), oppfølging (metakron) MR, og savnet av MR, sammenlignet med historiske data;
   2. overlevelse av pasienter med positive TRb-funn på MR ved baseline eller oppfølging sammenlignet med TRb-pasienter savnet av MR og sammenlignet med historiske data.
2. Evaluer prognostiske parametere (alder, tumorstørrelse, aspekt, tidspunkt for diagnose i forhold til Rb-diagnose etc).
3. STUDIEDESIGN Etterforskerne foreslår en prospektiv multisenter kohortstudie (for å undersøke den diagnostiske nøyaktigheten av baseline MR-screening av pinealkjertelen hos nye pasienter med retinoblastom, med utvidet oppfølging av utvalgte pasienter med pinealcyster for tidlig påvisning av pineoblastom.

3.1 Studiepopulasjon Innenfor ERIC blir ca. 150 nye retinoblastompasienter diagnostisert hvert år. Omtrent 10 prosent av alle nye retinoblastompasienter vil bli diagnostisert ved VUmc.

3.2 Inkluderingskriterier

• Alle nye arvelige og ikke-arvelige retinoblastompasienter som gjennomgår en baseline MR diagnostisert ved et av ERIC-sentrene.
• Tilgjengelighet av MR-sekvenser (se avsnitt 3.7.1) kreves av studiet

3.3 Eksklusjonskriterier

En pasient vil bli ekskludert fra studien hvis:

• baseline MR er ikke utført;
• MR-protokoll eller kvalitet ikke justert til den nødvendige protokollen
• Oppfølging ikke mulig eller tilgjengelig

3.4 Studiekvalitet I 2003 ble STARD-erklæringen (standarder for rapportering av diagnostiske nøyaktighetsstudier) publisert av Bussuyt et al. som et verktøy for å hjelpe forskere med å forbedre nøyaktigheten og fullstendigheten av rapportering av studier av diagnostisk nøyaktighet. Dette bør tillate lesere å vurdere intern validitet (potensiell skjevhet) og ekstern validitet (generaliserbarhet) av en studie. Etterforskerne vil bruke STARD for å sikre at - der det er mulig - utformingen av denne studien oppfyller disse standardene, og at den endelige publikasjonen er tydelig på mulig risiko for skjevhet og generaliserbarhet.

3.5 Prøvestørrelsesberegning I VUmc og de andre ERIC-sentrene diagnostiseres 150 nye retinoblastompasienter hvert år. Alle nye Rb-pasienter får en baseline MR for (kliniske) diagnostiske formål. Når en pinealcyste oppdages ved baseline MR vil en oppfølgings MR bli utført (se pkt. 3.7 for oppfølgingsprotokoll). Etterforskerne anser baseline-MR og oppfølgings-MR som én diagnostisk test (indekstesten), og etterforskerne vil beregne utvalgsstørrelser basert på det. Som nevnt i punkt 1. 75 % av TRb-tilfellene kan diagnostiseres ved oppfølging innen ett år, hvorav 50 % kan diagnostiseres synkront med Rb. De andre 25 % av tilfellene utvikler seg på et senere tidspunkt; etterforskerne vil ikke vurdere disse som falske negative av testen vår. Det er ingen tidligere studier på diagnostisk nøyaktighet på sammenlignbare tester, men på grunnlag av klinisk erfaring anslår etterforskerne en sensitivitet på minst 95 % og en spesifisitet på ca. 80 %. Prevalensen i den arvelige Rb-gruppen (40 % av pasientene) er ca. 10, noe som gir oss en prevalens på fire prosent.

Sensitiviteten avhenger av antall tilfeller; derfor beregner etterforskerne det nødvendige antallet saker i henhold til den estimerte sensitiviteten på 95 %. Prøvestørrelsen etterforskerne beregner har en sannsynlighet på minst 85 % (1 - β) for at den nedre konfidensgrensen på 95 % (1 - α) er ≥ 60 %. Disse inngangsvariablene resulterer i et nødvendig antall tilfeller på ti. Å legge inn antall saker i den tidligere nevnte formelen gir oss 240 kontroller. Etterforskerne kan deretter beregne den 95 % nedre konfidensgrensen for forventet spesifisitet på 80 %. Med en sannsynlighet på minst 85 % gir dette antallet kontroller oss en 95 % lavere konfidensgrense på ≥ 72.

Antallet nødvendige Rb-pasienter er 240 kontroller + 10 tilfeller = 250, og siden 75 % av TRb-tilfellene kan diagnostiseres det første året, trenger etterforskerne 334 Rb-pasienter til denne studien. Omtrent 10 % av Rb-pasientene inkludert i denne studien vil være fra VUmc. Etterforskerne forventer at nesten alle Rb-pasienter deltar i studien. Med en studievarighet på omtrent to til tre år forventer etterforskerne å kunne inkludere det nødvendige antallet Rb-pasienter. Denne prøvestørrelsesberegningen er basert på grove estimater og kan derfor variere. På grunn av det lave antallet tilfeller er det spesielt viktig å skaffe et tilstrekkelig antall TRb-tilfeller for denne studien, og avhengig av antall funnet tilfeller kan varigheten av denne studien variere.

Prevalensen av pinealcyster hos arvelige Rb-pasienter er ca. 5 %, og forskerne anslår at prevalensen av pinealcyster i den ikke-arvelige gruppen er lik den generelle befolkningen, som er ca. 1,6 %. Disse tallene utgjør (5,3 % • 40 % + 1,6 % • 60 %) • 334 = 10 pasienter med pinealcyste som skal få oppfølgings-MR.

3.6 Studieprosedyrer

ERIC-retningslinjen for avbildning av retinoblastom sier at hjernescreening for pineoblastom bør utføres hos hver ny pasient med retinoblastom (uni- og bilateral). Pineal lesjoner avbildet på baseline MR er klassifisert som:

1. normal pinealkjertel; ingen videre oppfølging;
2. sannsynligvis godartet pinealcyste; denne gruppen inneholder pasienter med en cystisk pinealkjertel med en diskret kantforsterkning og en tynn glatt vegg. Pinealkjertler med tynne intracystiske skillevegger vil også bli klassifisert som trolig godartede pinealcyster. Oppfølging MR-avbildning vil bli gjort én gang etter 3 måneder og ytterligere oppfølging er ikke nødvendig hvis cystene forblir stabile*;
3. mistenkelig pinealcyste; uregelmessig fortykket (> 2 mm) cystevegg eller fin nodulær side av veggen. MR-oppfølging også etter 3 måneder. Hvis stabil, ingen ytterligere oppfølging. Hvis tvil vedvarer, ny oppfølging etter 3 måneder*;

4. pineoblastom eller supra-/parasellar PNET.

   • I tilfelle en pasient mottar kjemoterapi, en skanning 3 måneder etter kjemoterapi er utført, for å utelukke en mulig kjemoterapieffekt på PNET-veksten.

3.6.1 MR-protokoll Denne screeningen oppnås primært ved en post-kontrast 3D T1-vektet sekvens med 1 mm skivetykkelse eller post Gadolinium tynn skive (≤3 mm) T1-vektet. Den foretrukne sekvensen for innledende evaluering og oppfølging er tynne skiver (≤ 3 mm) T2-vektet (T2-TSE eller CISS-bilder). Oppfølging bør utføres med samme T2-vektede og post-kontrast 3D-T1 vektede sekvens.

3.7 Oppfølging av forsøkspersoner som har trukket seg fra behandling. Overlevelsesdata og sykdomsprogresjon vil bli fulgt opp hos alle inkluderte Rb-pasienter.

4. STATISTISK ANALYSE Sensitivitet og spesifisitet vil være hovedmålene for utfallet av denne studien. Det lave antallet forventede TRb-tilfeller vil sannsynligvis ikke gi rom for delmengdeanalyser. Den diagnostiske indekstesten etterforskerne evaluerer (grunnlinje-MR og oppfølgings-MR) mangler en enhetlig referansestandard, men det er mulig å konstruere en sammensatt referansestandard. For positive indekstestresultater kan det i noen tilfeller være vanskelig å fastslå falske positive, fordi i tilfelle en positiv indekstest vil behandling ha blitt startet, noe som kan gjøre det vanskelig å skille effekt av behandling fra et falskt positivt indekstestresultat, når en referansetest utføres på et senere tidspunkt enn MR. En god referansestandard er spesielt kritisk for pasienter der MR-resultater ikke er klare. Se tabell 1 for de forventede testresultatene basert på dataene etterforskerne brukte i vår prøvestørrelsesberegning (se avsnitt 3.5).

Referansestandard for pasienter med en positiv indekstest (en hvilken som helst kombinasjon av):

• tumorceller i cerebrospinalvæske;
• histopatologisk bekreftelse (gullstandard);
• klinisk sykdomsprogresjon under oppfølging;
• oppfølging av MR-diagnostikk;
• fravær av alfa-fetoprotein (AFP), beta humant koriongonadotropin (β-hCG) i cerebrospinalvæske eller blod.

Referansestandard for pasienter med negativ indekstest:

• klinisk diagnose av TRb innen ett år etter siste MR.

Etterforskerne har satt en grense på ett år for referansestandarden for en negativ indekstest for å prøve å unngå pasienter som utvikler TRb etter siste MR. Etterforskerne innser at dette feilaktig kan klassifisere pasienter med raskt voksende svulster som utvikler seg etter siste MR, som viser seg med kliniske symptomer innen et år som sanne positive. Etterforskerne vil evaluere effekten av "denne ettårsgrensen" på sensitivitet og spesifisitet ved å variere denne grensen.

4.1 Sekundære mål Etter en oppfølgingsperiode på 5 år vil overlevelsesdata bli analysert. Overlevelseskurver vil bli presentert som Kaplan-Meier-plott. Log-rank testen vil bli brukt til å sammenligne vår dato med data fra historiske pasientserier. Resultatene vil bli korrigert for potensielle forstyrrelser som forskjeller i behandling og skjevhet i leveringstid. Stratifiseringer vil bli gjort i henhold til tumorstørrelse, pineal TRb versus ektropisk intrakraniell TRb, og tid mellom Rb-diagnose og TRb-diagnose.