Évaluation de l'IRM de la glande pinéale dans le rétinoblastome (TRbFU)

1. INTRODUCTION ET JUSTIFICATION Actuellement, une IRM cérébrale de base avec un suivi prolongé des kystes pinéaux est systématiquement réalisée chez tous les nouveaux patients atteints de rétinoblastome, car les enfants atteints de rétinoblastome héréditaire ont un risque accru de tumeurs neuroectodermiques primitives (PNET) qui sont histopathologiquement identiques aux tumeurs rétiniennes. Cette combinaison est également connue sous le nom de rétinoblastome trilatéral (TRb). La prévalence du développement d'un PNET en association avec un rétinoblastome héréditaire unilatéral ou bilatéral est de 5 à 15 %. Le risque de développer une TRb chez les patients Rb est inférieur à 0,5 % pour les maladies unilatérales sporadiques. Le PNET apparaît généralement dans la glande pinéale (PG) (77 %) mais peut également être une tumeur parasellaire ou suprasellaire. Une méta-analyse de 1999 incluant des patients TRb issus de la littérature couvrant la période 1966 à 1998 ; ils ont constaté que l'intervalle entre la tumeur oculaire et la tumeur intracrânienne était respectivement de 1 contre 22 mois chez les TRb diagnostiqués chez les patients ayant fait l'objet d'un dépistage par rapport aux patients ayant développé des symptômes. Parmi les cas de TRb détectés lors du dépistage, la moitié étaient présents au moment du diagnostic de Rb et 75 % pourraient être détectés dans l’année suivant le diagnostic de Rb. Le traitement est difficile et le pronostic est sombre car seuls quelques survivants sont signalés. Dans une précédente étude rétrospective multicentrique du groupe ERIC, les petits PNET asymptomatiques (<15 mm), présents de manière synchrone avec le cancer de l'œil (sur l'IRM de base), se sont révélés avoir un meilleur pronostic. En outre, il a été découvert que la majorité des pinéoblastomes à un stade précoce présentaient un aspect kystique, parfois difficile à distinguer des kystes pinéaux bénins (9,11,12). La prévalence des kystes pinéaux chez les patients Rb héréditaires est de 5,3 %. Dans la population générale âgée de 1 à 5 ans, 1,6 % (1,1 % chez les hommes et 2,2 % chez les femmes) de tous les patients présentent un kyste pinéal. La pratique actuelle repose sur la preuve que la représentation précoce des TRb chez les patients atteints de rétinoblastome (au cours de l'IRM de base et du suivi de patients sélectionnés présentant des kystes pinéaux) détecte ces tumeurs agressives à un stade curable.
2. OBJECTIFS L'objectif principal de cette étude prospective multicentrique est d'évaluer la stratégie clinique actuelle de dépistage par IRM de base du cerveau chez les patients nouvellement diagnostiqués avec un rétinoblastome, avec un suivi prolongé de patients sélectionnés présentant des kystes pinéaux simples et compliqués.

Pour étudier cet objectif, les enquêteurs tenteront de répondre à la question suivante : « Quelle est la précision diagnostique (sensibilité et spécificité) du dépistage IRM de base et du suivi prolongé des patients atteints de kystes pinéaux pour le diagnostic de TRb ? » et : « Comment les enquêteurs peuvent-ils optimiser cette stratégie de dépistage afin de minimiser le fardeau des patients en maintenant le nombre d'IRM à un minimum et de maximiser la précision du diagnostic ? » Les enquêteurs évalueront la classification (voir section 3.7) des kystes pinéaux (probablement bénins versus suspects) et pinéoblastome ou PNET supra-/parasellaire.

2.1 Objectifs secondaires

1. Évaluer les paramètres épidémiologiques :

   1. incidence des patients TRb à l'IRM de base (synchrone), à ​​l'IRM de suivi (métachrone) et manqués par l'IRM, par rapport aux données historiques ;
   2. survie des patients avec des résultats TRb positifs à l'IRM au départ ou au suivi par rapport aux patients TRb manqués par l'IRM et par rapport aux données historiques.
2. Évaluer les paramètres pronostiques (âge, taille de la tumeur, aspect, moment du diagnostic par rapport au diagnostic Rb, etc.).
3. CONCEPTION DE L'ÉTUDE Les enquêteurs proposent une étude de cohorte prospective multicentrique (pour étudier l'exactitude diagnostique du dépistage IRM de base de la glande pinéale chez les nouveaux patients atteints de rétinoblastome, avec suivi prolongé de patients sélectionnés présentant des kystes pinéaux pour une détection précoce du pinéoblastome.

3.1 Population étudiée Au sein d'ERIC, environ 150 nouveaux patients atteints de rétinoblastome sont diagnostiqués chaque année. Environ 10 pour cent de tous les nouveaux patients atteints de rétinoblastome seront diagnostiqués au VUmc.

3.2 Critères d'inclusion

• Tous les nouveaux patients atteints de rétinoblastome héréditaire et non héréditaire subissant une IRM de base diagnostiquée dans l'un des centres ERIC.
• Disponibilité des séquences IRM (voir section 3.7.1) requis par l'étude

3.3 Critères d'exclusion

Un patient sera exclu de l'étude si :

• L'IRM de base n'a pas été réalisée ;
• Protocole ou qualité IRM non ajusté au protocole requis
• Suivi impossible ou disponible

3.4 Qualité des études En 2003, la déclaration STARD (standards pour le reporting des études sur l'exactitude du diagnostic) a été publiée par Bussuyt et al. comme outil pour aider les chercheurs à améliorer l'exactitude et l'exhaustivité des rapports sur les études sur l'exactitude du diagnostic. Cela devrait permettre aux lecteurs d'évaluer la validité interne (biais potentiel) et la validité externe (généralisabilité) d'une étude. Les enquêteurs utiliseront STARD pour garantir que - dans la mesure du possible - la conception de cette étude répond à ces normes et que la publication finale est claire sur le risque possible de biais et de généralisabilité.

3.5 Calcul de la taille de l'échantillon Au VUmc et dans les autres centres ERIC, 150 nouveaux patients atteints de rétinoblastome sont diagnostiqués chaque année. Tous les nouveaux patients Rb reçoivent une IRM de base à des fins de diagnostic (clinique). Lorsqu'un kyste pinéal est détecté sur l'IRM de base, une IRM de suivi sera réalisée (voir section 3.7 pour le protocole de suivi). Les enquêteurs considèrent l'IRM de base et l'IRM de suivi comme un seul test de diagnostic (le test d'index) et les enquêteurs calculeront la taille des échantillons sur cette base. Comme mentionné dans la section 1, 75 % des cas de TRb peuvent être diagnostiqués au cours du suivi dans un délai d'un an, dont 50 % peuvent être diagnostiqués de manière synchrone avec Rb. Les 25 % restants se développent à un stade ultérieur ; les enquêteurs ne les considéreront pas comme des faux négatifs de notre test. Il n'existe pas d'études antérieures sur l'exactitude du diagnostic sur des tests comparables, mais sur la base de l'expérience clinique, les enquêteurs estiment une sensibilité d'au moins 95 % et une spécificité d'environ 80 %. La prévalence dans le groupe Rb héréditaire (40 % des patients) est d'environ 10, ce qui nous donne une prévalence de 4 %.

La sensibilité dépend du nombre de cas ; par conséquent, les enquêteurs calculent le nombre de cas nécessaire en fonction de la sensibilité estimée de 95 %. La taille de l'échantillon calculée par les enquêteurs a une probabilité d'au moins 85 % (1 - β) que la limite de confiance inférieure de 95 % (1 - α) soit ≥ 60 %. Ces variables d'entrée donnent lieu à un nombre requis de cas de dix. En entrant le nombre de cas dans la formule mentionnée précédemment, nous obtenons 240 contrôles. Les enquêteurs peuvent alors calculer la limite de confiance inférieure de 95 % de la spécificité attendue de 80 %. Avec une probabilité d'au moins 85 %, ce nombre de contrôles nous donne une limite de confiance inférieure de 95 % ≥ 72.

Le nombre de patients Rb requis est de 240 contrôles + 10 cas = 250, et puisque 75 % des cas de TRb peuvent être diagnostiqués au cours de la première année, les enquêteurs ont besoin de 334 patients Rb pour cette étude. Environ 10 % des patients Rb inclus dans cette étude proviendront du VUmc. Les enquêteurs s'attendent à ce que presque tous les patients Rb participent à l'étude. Avec une durée d'étude d'environ deux à trois ans, les enquêteurs s'attendent à pouvoir inclure le nombre requis de patients Rb. Ce calcul de la taille de l'échantillon est basé sur des estimations approximatives et peut donc varier. En raison du faible nombre de cas, il est particulièrement important d'obtenir un nombre suffisant de cas TRb pour cette étude et en fonction du nombre de cas trouvés, la durée de cette étude peut varier.

La prévalence des kystes pinéaux chez les patients Rb héréditaires est d'environ 5 % et les enquêteurs estiment que la prévalence des kystes pinéaux dans le groupe non héréditaire est similaire à celle de la population générale, qui est d'environ 1,6 %. Ces chiffres s'élèvent à (5,3% • 40% + 1,6% • 60%) • 334 = 10 patients présentant un kyste pinéal qui recevront des IRM de suivi.

3.6 Procédures d'étude

La ligne directrice ERIC pour l'imagerie du rétinoblastome stipule que le dépistage cérébral du pinéoblastome doit être effectué chez chaque nouveau patient atteint de rétinoblastome (uni- et bilatéral). Les lésions pinéales représentées sur l'IRM de base sont classées comme :

1. glande pinéale normale; aucun autre suivi ;
2. kyste pinéal probablement bénin ; ce groupe contient des patients présentant une glande pinéale kystique avec un discret rehaussement du bord et une fine paroi lisse. Les glandes pinéales présentant de minces cloisons intrakystiques seront également classées comme kystes pinéaux probablement bénins. Une imagerie IRM de suivi sera réalisée une fois après 3 mois et un suivi supplémentaire n'est pas nécessaire si les kystes restent stables* ;
3. kyste pinéal suspect; Paroi du kyste irrégulièrement épaissie (> 2 mm) ou aspect nodulaire fin de la paroi. Suivi IRM également après 3 mois. Si stable, pas de suivi supplémentaire. Si le doute persiste, un nouveau suivi après 3 mois* ;

4. pinéoblastome ou PNET supra-/parasellaire.

   • Dans le cas où un patient reçoit une chimiothérapie, une analyse 3 mois après la chimiothérapie est effectuée, pour exclure un éventuel effet de la chimiothérapie sur la croissance du PNET.

3.6.1 Protocole IRM Ce dépistage est principalement réalisé par une séquence 3D post-contraste pondérée en T1 avec une tranche de 1 mm d'épaisseur ou une tranche fine post-Gadolinium (≤3 mm) pondérée en T1. La séquence préférée pour l'évaluation initiale et le suivi sont des tranches fines (≤ 3 mm) pondérées en T2 (images T2-TSE ou CISS). Le suivi doit être réalisé avec la même séquence pondérée en T2 et en post-contraste 3D-T1.

3.7 Suivi des sujets retirés du traitement Les données de survie et la progression de la maladie seront suivies chez tous les patients Rb inclus.

4. ANALYSE STATISTIQUE La sensibilité et la spécificité seront les principales mesures des résultats de cette étude. Le faible nombre de cas attendus de TRb ne permettra probablement pas d’analyser des sous-ensembles. Le test d'index diagnostique que les enquêteurs évaluent (l'IRM de base et l'IRM de suivi) ne dispose pas d'une norme de référence uniforme, cependant, il est possible de construire une norme de référence composite. Pour les résultats de tests d'index positifs, il peut être difficile de déterminer les faux positifs dans certains cas, car dans le cas d'un test d'index positif, le traitement aura été commencé, ce qui pourrait rendre difficile la distinction de l'effet du traitement d'un résultat de test d'index faussement positif, lorsque un test de référence est réalisé ultérieurement à l'IRM. Un bon étalon de référence est particulièrement essentiel pour les patients dont les résultats d’IRM ne sont pas clairs. Voir le tableau 1 pour les résultats de test attendus sur la base des données utilisées par les enquêteurs dans notre calcul de la taille de l'échantillon (voir section 3.5).

Norme de référence pour les patients avec un test index positif (toute combinaison de) :

• cellules tumorales dans le liquide céphalo-rachidien ;
• confirmation histopathologique (étalon-or) ;
• progression clinique de la maladie au cours du suivi ;
• diagnostics IRM de suivi ;
• absence d'alpha-fœtoprotéine (AFP), de bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) dans le liquide céphalo-rachidien ou le sang.

Norme de référence pour les patients avec un test index négatif :

• diagnostic clinique de TRb dans l'année suivant la dernière IRM.

Les enquêteurs ont fixé une limite d'un an pour la norme de référence d'un test d'indice négatif pour tenter d'éviter les patients qui développent une TRb après la dernière IRM. Les enquêteurs se rendent compte que cela pourrait faussement classer les patients présentant des tumeurs à croissance rapide qui se développent après la dernière IRM, et qui présentent des symptômes cliniques dans l'année, comme de vrais positifs. Les enquêteurs évalueront l'effet de « cette limite d'un an » sur la sensibilité et la spécificité en faisant varier cette limite.

4.1 Objectifs secondaires Après une période de suivi de 5 ans, les données de survie seront analysées. Les courbes de survie seront présentées sous forme de tracés de Kaplan-Meier. Le test du log-rank sera utilisé pour comparer notre date avec les données des séries historiques de patients. Les résultats seront corrigés pour tenir compte des facteurs de confusion potentiels tels que les différences de traitement et les biais liés aux délais d'exécution. Les stratifications seront effectuées en fonction de la taille de la tumeur, du TRb pinéal par rapport au TRb intracrânien ectropique et du temps entre le diagnostic de Rb et le diagnostic de TRb.