IDH野生型およびTERTプロモーター変異型膠芽腫に対する葉下切除術

神経膠芽腫は、原発性悪性脳腫瘍の中で最も蔓延しており進行性のタイプです[1]。 治療の選択肢は限られており、多くの場合、外科的切除とその後の放射線療法または電場療法が含まれます[2]。 予後は非常に不良で、無増悪生存期間の中央値はわずか 12 か月、全生存期間の中央値は 18 か月未満です。 5年生存率はわずか12%です[3]。

外科的切除は膠芽腫患者の治療の基本であり、切除範囲は患者の予後に直接影響します[4]。 著名な外科医であるウィリアム・スチュワート・ハルステッド教授は、歴史的に腫瘍を制御する手段として「根治的」外科的切除を擁護してきた[5]。 それにもかかわらず、神経外科医の大多数は、極端な手術によって正常な脳機能が破壊されるため、この見解に同意しませんでした。 しかし、1928 年にウォルター ダンディ教授は右半球切除術を受けた 5 人の神経膠腫患者を報告しました [6]。 これらの患者は、左半身麻痺を除いて重大な神経障害を示さなかった。 非優位半球の完全切除によって重篤な合併症は発生しませんが、患者の予後を改善することもないようです。 これら 5 人の患者のうち 3 年半生存したのは 1 人だけで、最終的には全員が神経膠腫により亡くなりました。 その後、神経外科医は神経膠腫の周囲の切除縁を拡大するという根本的な外科戦略に挑戦し、正常な脳機能を維持しながらMRIで異常な信号を示す腫瘍組織を除去するという原理に基づいて、画像化神経膠腫の全切除を達成することを目指しました。

特に、神経膠芽腫の外科的完全除去に関しては、過去には MRI 画像の T1 強調境界が基準として一般的に使用されていました。 しかし、さまざまな遡及研究により、外科的切除範囲を増やすと患者の予後が大幅に改善されることが明らかになりました（生存期間中央値は9.8か月から15.2か月）[7]。 しかし、遡及的に行われた最近の研究では、T2 FLAIR境界に沿った切除は、T1増強境界に沿った切除と比較して神経膠芽腫患者の予後をさらに前進させることが判明した（生存期間中央値は11.6～31.7か月）[8]。 別の研究では、正常な脳機能が影響を受けない限り、神経膠芽腫患者に肺葉下切除術を実施すると、T2 FLAIR境界切除術と比較して予後が改善する可能性があることが判明しました（生存期間中央値は18.7～44.1か月）。 それにもかかわらず、神経膠芽腫患者に対する最適な外科的切除戦略（T1増強境界、T2 FLAIR境界、葉下切除術など）に関しては、学術界で依然としてコンセンサスが得られていない。 さらに、患者ごとに腫瘍の位置、サイズ、浸潤範囲、解剖学的近接性が大きく異なるため、画像境界切除を「個別化された」外科的アプローチとして標準化することが困難になっています。 これにより、臨床現場における臨床医の外科的能力と知識に対する要求がさらに高まります。 さらに、介入臨床研究の進歩を妨げる複数の交絡因子も導入します。

したがって、我々は、拡大切除後の神経膠芽腫患者の予後を調査するために、最近の研究を徹底的にレビューしました。 大部分の研究では、T1増強を超える拡大切除の予後上の利点を腫瘍肉眼的全切除と比較して分析したが、少数の研究では葉下切除術と腫瘍肉眼的全切除との違いを評価した。 T1増強領域を超えた拡大切除は神経膠芽腫患者の生存を延長することが発見され、葉下切除術の予後上の利点は著しく顕著であり、さらなる神経学的障害とは関連しないことが証明されている[9]。 これまでの研究にはいくつかの限界がありました。 第一に、それらは主に遡及的なものであり、他の要因の中でも特に選択バイアスや遡及的記憶バイアスの問題につながります。 さらに、これらの研究の多くにはバランスのとれた対照群がありません。 第二に、患者の症例数が少ないこと、追跡期間が短いこと、追跡調査の質管理が不十分であることなどの要因も、証拠レベルの低さの一因となっている[10]。 さらに、膠芽腫の分類は 2021 年に更新されました。 これらの研究に含まれた神経膠腫患者も、診断を明確にするためのさらなる評価を待っています。

外科的切除と膠芽腫の予後との相関関係に関するこれまでの研究は、分子病理学が存在しないため遡及的なものであった。 術中凍結病理検査では膠芽腫のリアルタイム診断を行うことはできません。 したがって、正確な病期分類と診断には分子検査が不可欠です。 世界保健機関の中枢神経系腫瘍分類の第 5 版によると、神経膠芽腫 (IDH 野生型) と診断された患者は、組織壊死、血管過形成、TERT プロモーター変異、+7/-10 を伴う IDH 野生型成人びまん性神経膠腫を患っていました。 、または上皮成長因子受容体（EGFR）増幅[17]。 TERT プロモーター変異は、膠芽腫で観察される最も頻繁なホットスポット変異であり、膠芽腫変異を持つ患者のほぼ 80% に存在します [18]。 私たちは神経膠腫の術中迅速統合診断に関するさまざまな革新的な研究を実施してきました。 私たちの研究には、①IDH、TERT、病理組織学を組み合わせたヒト神経膠腫の簡易統合診断システムが含まれます。 ②また、ロックド核酸増幅不応性突然変異システム蛍光ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）を利用して、IDHおよびTERT突然変異を正確に検出する方法を開発しました。 ③DNA抽出プロセスを最適化し、検出サイクルも短縮しました。 ④術中迅速分子検査の実現可能性を検証する多施設前向き臨床試験を実施する。 要約すると、術中の凍結病理を組み合わせることで、我々の技術は、術中35分以内に、100.0%の感度と特異度で、TERTプロモーター変異を伴う神経膠芽腫（IDH野生型）の正確な診断を可能にする。 術後のシーケンスデータと比較した場合。 さらに、我々の以前の遡及研究では、高度な外科的切除がIDH野生型/TERTp変異を有する神経膠芽腫の予後を大幅に改善し、葉下切除術がより重大な予後利益をもたらすことが判明した。

したがって、我々の分野におけるこれまでの研究と知識に基づいて、IDH野生型/TERTp変異型神経膠芽腫の治療における葉下切除術の有効性を評価するために、多施設共同前向きランダム化対照試験を実施する予定である。 私たちの研究は、証拠のレベルを高めると同時に、神経膠芽腫に対する標準化された手術戦略を確立することを目的としています。