Sub-lobektomie pro IDH divokého typu a glioblastom s promotorem TERT

Glioblastom je nejrozšířenějším a nejagresivnějším typem primárního maligního nádoru mozku[1]. Možnosti léčby jsou omezené a často zahrnují chirurgickou resekci následovanou radiační terapií nebo terapií elektrickým polem[2]. Prognóza je velmi špatná, medián přežití bez progrese je pouze 12 měsíců a medián celkového přežití méně než 18 měsíců. Pětileté přežití je pouhých 12 % [3].

Chirurgická resekce je zásadní pro léčbu pacientů s glioblastomem a rozsah resekce přímo ovlivňuje prognózu pacienta [4]. Profesor William Stewart Halsted, renomovaný chirurg, historicky prosazoval „radikální“ chirurgickou resekci jako prostředek kontroly nádorů [5]. Nicméně většina neurochirurgů s tímto názorem nesouhlasila kvůli narušení normální mozkové funkce způsobené extrémní operací. V roce 1928 však profesor Walter Dandy uvedl pět pacientů s gliomy, kteří podstoupili pravostrannou hemisférektomii [6]. Tito pacienti nevykazovali žádné významné neurologické postižení kromě levé hemiparézy. Přestože kompletní resekce nedominantní hemisféry nevznikají žádné závažné komplikace, nezdálo se, že by zlepšila ani prognózu pacientů. Pouze jeden z těchto pěti pacientů přežil 3,5 roku a nakonec všichni zemřeli kvůli gliomům. Poté byla zpochybněna radikální chirurgická strategie zvětšení resekčního okraje kolem gliomů a cílem neurochirurgů bylo dosáhnout totální resekce zobrazovacích gliomů na principu odstranění nádorové tkáně s abnormálním signálem na MRI při zachování normální mozkové funkce.

Je pozoruhodné, že pokud jde o kompletní chirurgické odstranění glioblastomu, byly v minulosti běžně používány jako kritérium T1-enhanced hranice zobrazení MRI. Různé retrospektivní studie však odhalují, že zvýšení rozsahu chirurgické resekce významně zlepšuje prognózu pacienta (medián přežití od 9,8 do 15,2 měsíce) [7]. Nedávná studie provedená retrospektivně však zjistila, že resekce podél hranice T2 FLAIR posunula prognózu pacientů s glioblastomem ještě dále ve srovnání s resekcí podél hranice zvyšující T1 (medián přežití od 11,6 do 31,7 měsíce) [8]. Další studie zjistila, že provedení sublobektomie u pacientů s glioblastomem by mohlo zlepšit jejich prognózu (medián přežití z 18,7 na 44,1 měsíců) ve srovnání s hraniční resekcí T2 FLAIR, pokud není ovlivněna normální funkce mozku [9]. Nicméně v akademické komunitě stále neexistuje shoda ohledně optimální strategie chirurgické resekce u pacientů s glioblastomem (jako je T1 enhancing border, T2 FLAIR border, sublobektomie). Kromě toho významná heterogenita v umístění nádoru, velikosti, rozsahu infiltrace a anatomické blízkosti u různých pacientů ztěžuje standardizaci hraniční resekce zobrazení jako „individualizovaný“ chirurgický přístup. To klade větší nároky na chirurgické schopnosti a znalosti lékařů v klinických podmínkách. Kromě toho také zavádí řadu matoucích faktorů, které brání rozvoji intervenčního klinického výzkumu.

Proto jsme důkladně přezkoumali nedávné studie, abychom prozkoumali prognózu pacientů s glioblastomem po prodloužené resekci. Většina studií analyzovala prognostické přínosy rozšířené resekce nad rámec T1 enhancement ve srovnání s celkovou resekcí celkového tumoru, zatímco několik studií hodnotilo rozdíl mezi sublobektomií a celkovou celkovou resekcí tumoru. Bylo zjištěno, že rozšířená resekce za oblast zesílení T1 prodlužuje přežití pacientů s glioblastomem, přičemž prognostický přínos sublobektomie se ukázal jako signifikantně výrazný a není spojen s dalším neurologickým postižením [9]. Předchozí studie mají několik omezení. Za prvé, jsou převážně retrospektivní, což vede k problémům s výběrovým zkreslením a retrospektivním zkreslením paměti, mezi jinými faktory. Kromě toho mnoho z těchto studií postrádá vyváženou kontrolní skupinu. Za druhé, faktory, jako je malý počet případů pacientů, krátká doba sledování a špatná kontrola kvality sledování také přispěly k jejich nízké úrovni důkazů [10]. Kromě toho byla v roce 2021 aktualizována klasifikace pro glioblastom. Pacienti s gliomy, kteří byli zahrnuti do těchto studií, také čekají na další hodnocení k objasnění jejich diagnózy.

Předchozí studie o korelaci mezi chirurgickou resekcí a prognózou glioblastomu byly retrospektivní kvůli absenci molekulární patologie. Intraoperační zmrazená patologie nemůže poskytnout diagnostiku glioblastomu v reálném čase. Proto je molekulární testování klíčové pro přesné stanovení stadia a diagnostiku. Podle 5. vydání klasifikace nádorů centrálního nervového systému Světové zdravotnické organizace měli pacienti s diagnostikovaným glioblastomem (IDH divokého typu) difúzní gliom dospělých divokého typu IDH doprovázený nekrózou tkáně, vaskulární hyperplazií, mutací promotoru TERT, +7/-10 nebo amplifikace receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) [17]. Mutace promotoru TERT, která je nejčastější hotspot mutací pozorovanou u glioblastomů, je přítomna téměř u 80 % pacientů s glioblastomovými mutacemi [18]. Provedli jsme řadu inovativních studií týkajících se intraoperační rychlé integrované diagnostiky gliomů. Naše práce zahrnují ①zjednodušený integrovaný diagnostický systém pro lidské gliomy, který je založen na kombinaci IDH, TERT a histopatologie. ②Vyvinuli jsme také přesnou metodu pro detekci mutací IDH a TERT pomocí systému fluorescenční polymerázové řetězové reakce (PCR) pro amplifikaci uzamčených nukleových kyselin a refrakterních mutací. ③Optimalizovali jsme proces extrakce DNA a také snížili detekční cyklus. ④Provádění multicentrických prospektivních klinických studií k ověření proveditelnosti intraoperačního rychlého molekulárního testování. Stručně řečeno, díky kombinaci intraoperační zmrazené patologie naše technika umožňuje přesnou diagnostiku glioblastomu (IDH divokého typu) s mutacemi promotoru TERT během 35 minut během operace, se senzitivitou a specificitou 100,0 % ve srovnání s pooperačními sekvenačními daty. Kromě toho naše předchozí retrospektivní studie zjistila, že vyšší stupeň chirurgické resekce výrazně zlepšil prognózu glioblastomu s IDH divokého typu / TERTp-mutované a že sublobektomie přinesla významnější prognostický přínos.

Proto na základě předchozí práce a znalostí v našem oboru provedeme multicentrickou, prospektivní, randomizovanou kontrolovanou studii k vyhodnocení účinnosti sublobektomie v léčbě IDH divokého typu/TERTp-mutantního glioblastomu. Naše studie si klade za cíl zvýšit úroveň důkazů a zároveň stanovit standardizovanou chirurgickou strategii pro glioblastom.