Sublobektomie bei IDH-Wildtyp- und TERT-Promotor-mutiertem Glioblastom

Das Glioblastom ist die häufigste und aggressivste Form des primären bösartigen Hirntumors[1]. Die Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt und umfassen häufig eine chirurgische Resektion gefolgt von einer Strahlentherapie oder einer Elektrofeldtherapie[2]. Die Prognose ist sehr schlecht, mit einer mittleren progressionsfreien Überlebenszeit von nur 12 Monaten und einer mittleren Gesamtüberlebenszeit von weniger als 18 Monaten. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt lediglich 12 % [3].

Die chirurgische Resektion ist für die Behandlung von Patienten mit Glioblastom von grundlegender Bedeutung, und das Ausmaß der Resektion hat direkten Einfluss auf die Prognose des Patienten [4]. Professor William Stewart Halsted, ein renommierter Chirurg, vertrat in der Vergangenheit die „radikale“ chirurgische Resektion als Mittel zur Tumorkontrolle [5]. Dennoch widersprach die Mehrheit der Neurochirurgen dieser Ansicht, da durch extreme Operationen die normale Gehirnfunktion gestört war. Allerdings berichtete Professor Walter Dandy 1928 über fünf Patienten mit Gliomen, die sich einer rechten Hemisphärektomie unterzogen hatten [6]. Diese Patienten zeigten keine signifikante neurologische Beeinträchtigung außer einer linken Hemiparese. Obwohl die vollständige Resektion der nichtdominanten Hemisphäre keine schwerwiegenden Komplikationen mit sich bringt, schien sie die Prognose der Patienten auch nicht zu verbessern. Nur einer dieser fünf Patienten überlebte 3,5 Jahre und schließlich starben alle an Gliomen. Danach wurde die radikale chirurgische Strategie der Vergrößerung des Resektionsrandes um Gliome herum in Frage gestellt, und Neurochirurgen strebten eine vollständige Resektion bildgebender Gliome an, basierend auf dem Prinzip der Entfernung von Tumorgewebe mit einem abnormalen Signal im MRT unter Beibehaltung der normalen Gehirnfunktion.

Insbesondere im Hinblick auf die vollständige chirurgische Entfernung eines Glioblastoms wurden in der Vergangenheit häufig die T1-verstärkten Grenzen der MRT-Bildgebung als Kriterium herangezogen. Verschiedene retrospektive Studien zeigen jedoch, dass eine Erhöhung des Ausmaßes der chirurgischen Resektion die Prognose des Patienten deutlich verbessert (mediane Überlebenszeit von 9,8 auf 15,2 Monate) [7]. Eine kürzlich durchgeführte retrospektiv durchgeführte Studie ergab jedoch, dass die Resektion entlang der T2-FLAIR-Grenze die Prognose von Patienten mit Glioblastom im Vergleich zur Resektion entlang der T1-Enhancement-Grenze sogar noch weiter verbesserte (mittlere Überlebenszeit von 11,6 bis 31,7 Monaten) [8]. Eine andere Studie ergab, dass die Durchführung einer Sublobektomie bei Glioblastompatienten deren Prognose (mittleres Überleben von 18,7 auf 44,1 Monate) im Vergleich zur T2-FLAIR-Randresektion verbessern könnte, solange die normale Gehirnfunktion nicht beeinträchtigt wird [9]. Dennoch besteht in der akademischen Gemeinschaft nach wie vor kein Konsens über die optimale chirurgische Resektionsstrategie für Glioblastompatienten (z. B. T1-Enhancement-Grenze, T2-FLAIR-Grenze, Sublobektomie). Darüber hinaus macht es die erhebliche Heterogenität der Tumorlokalisation, -größe, des Infiltrationsausmaßes und der anatomischen Nähe bei verschiedenen Patienten schwierig, die bildgebende Randresektion als „individualisierten“ chirurgischen Ansatz zu standardisieren. Dies stellt höhere Anforderungen an die chirurgischen Fähigkeiten und das Wissen der Ärzte im klinischen Umfeld. Darüber hinaus werden mehrere Störfaktoren eingeführt, die den Fortschritt der interventionellen klinischen Forschung behindern.

Daher haben wir aktuelle Studien gründlich überprüft, um die Prognose von Glioblastompatienten nach längerer Resektion zu untersuchen. Die Mehrzahl der Studien analysierte die prognostischen Vorteile einer erweiterten Resektion über die T1-Anreicherung hinaus im Vergleich zur vollständigen Tumorresektion, während einige Studien den Unterschied zwischen Sublobektomie und vollständiger Tumorresektion untersuchten. Es wurde festgestellt, dass eine erweiterte Resektion über die T1-Enhancement-Region hinaus das Überleben von Glioblastompatienten verlängert, wobei sich die prognostischen Vorteile der Sublobektomie als deutlich ausgeprägt erwiesen und nicht mit einer weiteren neurologischen Beeinträchtigung verbunden waren [9]. Frühere Studien weisen mehrere Einschränkungen auf. Erstens sind sie überwiegend retrospektiv, was unter anderem zu Problemen mit der Selektionsverzerrung und der retrospektiven Gedächtnisverzerrung führt. Darüber hinaus fehlt vielen dieser Studien eine ausgewogene Kontrollgruppe. Zweitens haben auch Faktoren wie eine geringe Anzahl von Patientenfällen, eine kurze Nachbeobachtungszeit und eine schlechte Qualitätskontrolle der Nachsorge zu ihrem niedrigen Evidenzniveau beigetragen [10]. Darüber hinaus wurde 2021 die Klassifikation für Glioblastome aktualisiert. Patienten mit Gliomen, die in diese Studien einbezogen wurden, warten ebenfalls auf eine weitere Untersuchung, um ihre Diagnose zu klären.

Frühere Studien zum Zusammenhang zwischen chirurgischer Resektion und der Prognose von Glioblastomen waren retrospektiv, da keine molekulare Pathologie vorlag. Die intraoperative gefrorene Pathologie kann keine Echtzeitdiagnose eines Glioblastoms ermöglichen. Daher sind molekulare Tests für eine genaue Stadieneinteilung und Diagnose von entscheidender Bedeutung. Gemäß der 5. Ausgabe der Tumorklassifikation des Zentralnervensystems der Weltgesundheitsorganisation hatten Patienten, bei denen ein Glioblastom (IDH-Wildtyp) diagnostiziert wurde, ein diffuses IDH-Wildtyp-Gliom für Erwachsene, begleitet von Gewebenekrose, Gefäßhyperplasie, TERT-Promotormutation +7/-10 oder Amplifikation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) [17]. Die TERT-Promotor-Mutation, die am häufigsten bei Glioblastomen beobachtete Hotspot-Mutation, liegt bei fast 80 % der Patienten mit Glioblastom-Mutationen vor [18]. Wir haben eine Reihe innovativer Studien zur intraoperativen schnellen integrierten Diagnose von Gliomen durchgeführt. Zu unseren Arbeiten gehört ein vereinfachtes integriertes Diagnosesystem für menschliche Gliome, das auf einer Kombination aus IDH, TERT und Histopathologie basiert. ②Wir haben auch eine genaue Methode zum Nachweis von IDH- und TERT-Mutationen mithilfe der Fluoreszenz-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) des refraktären Mutationssystems mit fixierter Nukleinsäureamplifikation entwickelt. ③Wir haben den DNA-Extraktionsprozess optimiert und auch den Nachweiszyklus verkürzt. ④Durchführung multizentrischer, prospektiver klinischer Studien zur Überprüfung der Machbarkeit intraoperativer molekularer Schnelltests. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Technik durch die Kombination der intraoperativen gefrorenen Pathologie eine präzise Diagnose von Glioblastomen (IDH-Wildtyp) mit TERT-Promotor-Mutationen innerhalb von 35 Minuten intraoperativ mit einer Sensitivität und Spezifität von 100,0 % ermöglicht. im Vergleich mit postoperativen Sequenzierungsdaten. Darüber hinaus ergab unsere frühere retrospektive Studie, dass ein höheres Maß an chirurgischer Resektion die Prognose von Glioblastomen mit IDH-Wildtyp/TERTp-Mutation erheblich verbesserte und dass die Sublobektomie einen signifikanteren prognostischen Vorteil mit sich brachte.

Daher werden wir, aufbauend auf früheren Arbeiten und Kenntnissen auf unserem Gebiet, eine multizentrische, prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie durchführen, um die Wirksamkeit der Sublobektomie bei der Behandlung von IDH-Wildtyp/TERTp-mutiertem Glioblastom zu bewerten. Unsere Studie zielt darauf ab, den Evidenzgrad zu verbessern und gleichzeitig eine standardisierte Operationsstrategie für Glioblastome zu etablieren.