Sub-lobektomia w przypadku glejaka wielopostaciowego IDH typu dzikiego i mutanta promotora TERT

Glejak wielopostaciowy jest najczęstszym i najbardziej agresywnym typem pierwotnego złośliwego guza mózgu[1]. Możliwości leczenia są ograniczone i często obejmują resekcję chirurgiczną, a następnie radioterapię lub terapię polem elektrycznym [2]. Rokowanie jest bardzo złe, mediana przeżycia wolnego od progresji wynosi zaledwie 12 miesięcy, a mediana całkowitego przeżycia wynosi mniej niż 18 miesięcy. Wskaźnik przeżycia 5-letniego wynosi zaledwie 12% [3].

Resekcja chirurgiczna ma zasadnicze znaczenie w leczeniu chorych na glejaka wielopostaciowego, a zakres resekcji ma bezpośredni wpływ na rokowanie pacjenta [4]. Profesor William Stewart Halsted, znany chirurg, od dawna opowiadał się za „radykalną” resekcją chirurgiczną jako metodą kontrolowania nowotworów [5]. Niemniej jednak większość neurochirurgów nie zgodziła się z tym poglądem ze względu na zakłócenia normalnego funkcjonowania mózgu spowodowane ekstremalną operacją. Jednak w 1928 roku profesor Walter Dandy opisał pięciu pacjentów z glejakami, których poddano prawej półsferektomii [6]. U pacjentów tych nie wykazano znaczących zaburzeń neurologicznych, z wyjątkiem niedowładu lewej połowy ciała. Chociaż całkowita resekcja niedominującej półkuli nie powoduje żadnych poważnych powikłań, nie wydaje się, aby poprawiała ona również rokowanie pacjentów. Tylko jeden z pięciu pacjentów przeżył 3,5 roku i ostatecznie wszyscy zmarli z powodu glejaków. Następnie radykalna strategia chirurgiczna polegająca na powiększaniu marginesu resekcji wokół glejaków została zakwestionowana, a neurochirurdzy dążyli do osiągnięcia całkowitej resekcji glejaków obrazowanych w oparciu o zasadę usunięcia tkanki nowotworowej z nieprawidłowym sygnałem w MRI przy jednoczesnym zachowaniu prawidłowego funkcjonowania mózgu.

Warto zauważyć, że w przeszłości w odniesieniu do całkowitego chirurgicznego usunięcia glejaka wielopostaciowego jako kryterium powszechnie stosowano w przeszłości granice obrazowania MRI ze wzmocnieniem T1. Z różnych badań retrospektywnych wynika jednak, że zwiększenie zakresu resekcji chirurgicznej znacząco poprawia rokowanie pacjenta (mediana przeżycia od 9,8 do 15,2 miesiąca) [7]. Jednak w niedawnym badaniu przeprowadzonym retrospektywnie wykazano, że resekcja wzdłuż granicy T2 FLAIR jeszcze bardziej poprawia rokowanie u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym w porównaniu z resekcją wzdłuż granicy wzmacniającej T1 (mediana przeżycia od 11,6 do 31,7 miesięcy) [8]. W innym badaniu wykazano, że wykonanie sublobektomii u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym może poprawić ich rokowanie (mediana przeżycia od 18,7 do 44,1 miesięcy) w porównaniu z resekcją graniczną T2 FLAIR, o ile nie wpływa to na normalne funkcjonowanie mózgu [9]. Niemniej jednak w środowisku akademickim nadal brakuje konsensusu co do optymalnej strategii resekcji chirurgicznej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (np. granica wzmacniająca T1, granica T2 FLAIR, sublobektomia). Ponadto znaczna niejednorodność lokalizacji guza, jego wielkości, stopnia nacieku i bliskości anatomicznej u różnych pacjentów utrudnia standaryzację obrazowej resekcji granicznej jako „zindywidualizowanej” metody chirurgicznej. Stawia to większe wymagania w zakresie możliwości chirurgicznych i wiedzy klinicystów w warunkach klinicznych. Ponadto wprowadza wiele czynników zakłócających, które utrudniają postęp interwencyjnych badań klinicznych.

Dlatego też dokładnie dokonaliśmy przeglądu ostatnich badań w celu zbadania rokowania u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym po przedłużonej resekcji. W większości badań analizowano korzyści prognostyczne przedłużonej resekcji wykraczającej poza wzmocnienie T1 w porównaniu z całkowitą resekcją guza, natomiast w kilku badaniach oceniano różnicę między sublobektomią a całkowitą resekcją guza. Odkryto, że przedłużona resekcja poza obszar wzmocnienia T1 wydłuża przeżycie pacjentów z glejakiem wielopostaciowym, przy czym korzyści prognostyczne wynikające z sublobektomii okazały się znacząco wyraźne i nie wiązały się z dalszym upośledzeniem neurologicznym [9]. Poprzednie badania miały kilka ograniczeń. Po pierwsze, mają one głównie charakter retrospektywny, co prowadzi między innymi do problemów związanych z błędem selekcji i błędem pamięci retrospektywnej. Ponadto w wielu z tych badań brakuje zrównoważonej grupy kontrolnej. Po drugie, czynniki takie jak mała liczba przypadków pacjentów, krótki czas obserwacji i słaba kontrola jakości obserwacji również przyczyniły się do niskiego poziomu dowodów [10]. Ponadto w 2021 r. zaktualizowano klasyfikację glejaka wielopostaciowego. Pacjenci z glejakami włączeni do tych badań również oczekują na dalszą ocenę w celu wyjaśnienia ich diagnozy.

Poprzednie badania dotyczące korelacji między resekcją chirurgiczną a rokowaniem w przypadku glejaka wielopostaciowego miały charakter retrospektywny ze względu na brak patologii molekularnej. Śródoperacyjna patologia zamrożona nie pozwala na rozpoznanie glejaka w czasie rzeczywistym. Dlatego badania molekularne mają kluczowe znaczenie dla dokładnej oceny stopnia zaawansowania i diagnozy. Według piątej edycji klasyfikacji nowotworów Centralnego Układu Nerwowego Światowej Organizacji Zdrowia, u pacjentów ze zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym (IDH typu dzikiego) występował glejak rozlany u dorosłych IDH typu dzikiego, któremu towarzyszyła martwica tkanek, rozrost naczyń, mutacja promotora TERT, +7/-10 lub amplifikacja receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) [17]. Mutacja promotora TERT, będąca najczęstszą mutacją typu hotspot obserwowaną w glejakach, występuje u prawie 80% pacjentów z mutacjami glejaka wielopostaciowego [18]. Przeprowadziliśmy szereg innowacyjnych badań dotyczących śródoperacyjnej szybkiej zintegrowanej diagnostyki glejaków. Nasze prace obejmują ①uproszczony zintegrowany system diagnostyki glejaków ludzkich, oparty na połączeniu IDH, TERT i histopatologii. ②Opracowaliśmy również dokładną metodę wykrywania mutacji IDH i TERT poprzez zastosowanie systemu mutacji opornych na amplifikację zablokowanego kwasu nukleinowego, fluorescencyjnej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). ③Zoptymalizowaliśmy proces ekstrakcji DNA i skróciliśmy cykl wykrywania. ④Przeprowadzenie wieloośrodkowych, prospektywnych badań klinicznych w celu sprawdzenia wykonalności śródoperacyjnych szybkich badań molekularnych. Podsumowując, dzięki połączeniu śródoperacyjnej patologii zamrożonej, nasza technika pozwala na precyzyjną diagnostykę glejaka wielopostaciowego (IDH typu dzikiego) z mutacjami promotora TERT w ciągu 35 minut śródoperacyjnie, z czułością i swoistością 100,0% w porównaniu z danymi sekwencjonowania pooperacyjnego. Co więcej, nasze wcześniejsze badanie retrospektywne wykazało, że większy stopień resekcji chirurgicznej znacznie poprawiło rokowanie w przypadku glejaka wielopostaciowego z mutacją IDH typu dzikiego/TERTp oraz że sublobektomia przyniosła bardziej znaczącą korzyść prognostyczną.

Dlatego też, opierając się na wcześniejszej pracy i wiedzy w naszej dziedzinie, przeprowadzimy wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie w celu oceny skuteczności sublobektomii w leczeniu glejaka wielopostaciowego IDH typu dzikiego/mutanta TERTp. Celem naszego badania jest zwiększenie poziomu dowodów, a jednocześnie ustalenie standaryzowanej strategii chirurgicznej w leczeniu glejaka wielopostaciowego.