Sublobektomia IDH-villityypin ja TERT-promoottorimutanttiglioblastooman vuoksi

Glioblastooma on yleisin ja aggressiivisin primaarisen pahanlaatuisen aivokasvaimen tyyppi[1]. Hoitovaihtoehdot ovat rajalliset, ja niihin sisältyy usein kirurginen resektio, jota seuraa sädehoito tai sähkökenttähoito[2]. Ennuste on erittäin huono, etenemisvapaan eloonjäämisen mediaani on vain 12 kuukautta ja kokonaiseloonjäämisen mediaani alle 18 kuukautta. Viiden vuoden eloonjäämisaste on vain 12 prosenttia [3].

Kirurginen resektio on perustavanlaatuinen glioblastoomapotilaiden hoidossa, ja leikkauksen laajuus vaikuttaa suoraan potilaan ennusteeseen [4]. Professori William Stewart Halsted, tunnettu kirurgi, kannatti historiallisesti "radikaalista" kirurgista resektiota keinona hallita kasvaimia [5]. Siitä huolimatta suurin osa neurokirurgeista oli eri mieltä tästä näkemyksestä, koska äärimmäinen leikkaus aiheutti häiriöitä normaalissa aivotoiminnassa. Kuitenkin vuonna 1928 professori Walter Dandy raportoi viidestä glioomapotilaasta, joille tehtiin oikean aivopuoliskon poisto [6]. Näillä potilailla ei havaittu merkittävää neurologista vajaatoimintaa vasenta hemipareesia lukuun ottamatta. Vaikka ei-dominantin pallonpuoliskon täydellinen resektio ei aiheuta vakavia komplikaatioita, se ei myöskään näyttänyt parantavan potilaiden ennustetta. Vain yksi näistä viidestä potilaasta selvisi 3,5 vuotta, ja lopulta he kaikki kuolivat glioomiin. Tämän jälkeen radikaali kirurginen strategia suurentaa glioomien ympärillä olevaa resektiomarginaalia haastettiin, ja neurokirurgit pyrkivät saavuttamaan kuvantamisglioomien täydellisen resektion perustuen periaatteeseen, että kasvainkudos poistetaan magneettikuvauksessa epänormaalilla signaalilla säilyttäen samalla normaali aivojen toiminta.

Erityisesti glioblastooman täydellisen kirurgisen poiston osalta MRI-kuvauksen T1-tehosteisia rajoja käytettiin aiemmin yleisesti kriteerinä. Erilaiset retrospektiiviset tutkimukset osoittavat kuitenkin, että kirurgisen resektion laajuuden lisääminen parantaa merkittävästi potilaan ennustetta (mediaanieloonjäämisaika 9,8 kuukaudesta 15,2 kuukauteen) [7]. Äskettäisessä retrospektiivisessä tutkimuksessa kuitenkin havaittiin, että resektio T2 FLAIR -rajaa pitkin paransi glioblastoomapotilaiden ennustetta entisestään verrattuna resektioon T1:tä parantavaa rajaa pitkin (mediaani eloonjäämisaika 11,6 - 31,7 kuukautta) [8]. Toisessa tutkimuksessa havaittiin, että sublobektomian suorittaminen glioblastoomapotilaille voisi parantaa heidän ennustettaan (mediaanieloonjäämisaika 18,7 kuukaudesta 44,1 kuukauteen) verrattuna T2 FLAIR -rajaresektioon, kunhan se ei vaikuta normaaliin aivotoimintaan [9]. Siitä huolimatta akateemisessa yhteisössä ei ole vielä yksimielisyyttä glioblastoomapotilaiden optimaalisesta kirurgisesta resektiostrategiasta (kuten T1:tä parantava reuna, T2 FLAIR -reuna, alalobektomia). Lisäksi kasvaimen sijainnin, koon, infiltraation laajuuden ja anatomisen läheisyyden merkittävä heterogeenisuus eri potilaiden välillä tekee kuvantamisen rajaresektion standardoinnista "yksilöllisenä" kirurgisena lähestymistapana vaikeaksi. Tämä asettaa suurempia vaatimuksia kliinisten lääkäreiden kirurgisille kyvyille ja tiedolle. Lisäksi se tuo myös esiin useita hämmentäviä tekijöitä, jotka estävät interventiokliinisen tutkimuksen edistymistä.

Siksi olemme tarkastaneet perusteellisesti viimeaikaiset tutkimukset tutkiaksemme glioblastoomapotilaiden ennustetta laajennetun resektion jälkeen. Suurin osa tutkimuksista analysoi T1-parannuksen jälkeen pidennetyn resektion prognostisia hyötyjä verrattuna kasvaimen kokonaisresektioon, kun taas muutamat tutkimukset arvioivat eroa sublobektomian ja kasvaimen kokonaisresektion välillä. Laajennetun resektion T1-parannusalueen ulkopuolelle havaittiin pidentävän glioblastoomapotilaiden eloonjäämisaikaa, ja sublobektomian prognostiset edut osoittautuivat merkittävästi korostuneiksi, eivätkä ne liity neurologiseen lisävajeeseen [9]. Aikaisemmilla tutkimuksilla on useita rajoituksia. Ensinnäkin ne ovat pääosin retrospektiivisiä, mikä johtaa ongelmiin valintaharhaan ja retrospektiiviseen muistiharhaan muiden tekijöiden ohella. Lisäksi monista näistä tutkimuksista puuttuu tasapainoinen kontrolliryhmä. Toiseksi tekijät, kuten pieni määrä potilastapauksia, lyhyt seuranta-aika ja seurannan huono laadunvalvonta, ovat myös vaikuttaneet heidän vähäiseen näyttöön [10]. Lisäksi glioblastooman luokitus päivitettiin vuonna 2021. Näihin tutkimuksiin osallistuneet glioomapotilaat odottavat myös lisäarviointia diagnoosinsa selkeyttämiseksi.

Aiemmat tutkimukset kirurgisen resektion ja glioblastooman ennusteen välisestä korrelaatiosta olivat retrospektiivisia molekyylipatologian puuttumisen vuoksi. Intraoperatiivinen jäädytetty patologia ei voi tarjota reaaliaikaista glioblastooman diagnoosia. Siksi molekyylitestaus on ratkaisevan tärkeää tarkan vaiheen ja diagnoosin kannalta. Maailman terveysjärjestön keskushermoston kasvainten luokituksen 5. painoksen mukaan potilailla, joilla on diagnosoitu glioblastooma (IDH villityyppi), oli IDH-villityypin aikuisten diffuusi gliooma, johon liittyi kudosnekroosi, verisuonten liikakasvu, TERT-promoottorimutaatio, +7/-10 tai epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) monistaminen [17]. TERT-promoottorimutaatio, joka on yleisin glioblastoomissa havaittu hotspot-mutaatio, esiintyy lähes 80 %:lla potilaista, joilla on glioblastoomamutaatioita [18]. Olemme tehneet useita innovatiivisia tutkimuksia koskien glioomien intraoperatiivista nopeaa integroitua diagnoosia. Työmme sisältää ①yksinkertaistetun integroidun ihmisen glioomien diagnostisen järjestelmän, joka perustuu IDH:n, TERT:n ja histopatologian yhdistelmään. ②Olemme myös kehittäneet tarkan menetelmän IDH- ja TERT-mutaatioiden havaitsemiseen käyttämällä lukittua nukleiinihappoamplifikaatiota refraktaarisen mutaatiojärjestelmän fluoresenssipolymeraasiketjureaktiota (PCR). ③Olemme optimoineet DNA-uuttoprosessin ja lyhentäneet myös havaitsemissykliä. ④Suoritetaan monikeskusisia, prospektiivisia kliinisiä tutkimuksia, joilla varmistetaan intraoperatiivisen nopean molekyylitestauksen toteutettavuus. Yhteenvetona voidaan todeta, että yhdistämällä intraoperatiivisen pakastetun patologian tekniikkamme mahdollistaa glioblastooman (villityypin IDH) tarkan diagnoosin TERT-promoottorimutaatioilla 35 minuutin sisällä leikkauksen aikana 100,0 %:n herkkyydellä ja spesifisyydellä. verrattuna postoperatiivisiin sekvensointitietoihin. Lisäksi aikaisempi retrospektiivinen tutkimuksemme havaitsi, että korkeampi kirurginen resektio paransi huomattavasti glioblastooman ennustetta, jossa IDH-villityyppi/TERTp-mutatoitu, ja että sublobektomia antoi merkittävämmän prognostisen hyödyn.

Siksi aiemman työskentelyn ja alamme tietämyksen pohjalta teemme monikeskus-, prospektiivisen, satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen arvioidaksemme sublobektomian tehokkuutta IDH-villityypin/TERTp-mutanttiglioblastooman hoidossa. Tutkimuksemme tavoitteena on parantaa todisteiden tasoa ja samalla luoda standardisoitu leikkausstrategia glioblastooman hoitoon.