Sub-lobektomi for IDH Wild-type og TERT Promoter Mutant Glioblastoma

Glioblastom er den mest udbredte og aggressive type primær malign hjernetumor[1]. Behandlingsmulighederne er begrænsede og omfatter ofte kirurgisk resektion efterfulgt af strålebehandling eller elektrisk feltterapi[2]. Prognosen er meget dårlig, med median progressionsfri overlevelse på kun 12 måneder og median samlet overlevelse på mindre end 18 måneder. 5-års overlevelsesraten er kun 12% [3].

Kirurgisk resektion er fundamental for behandling af patienter med glioblastom, og omfanget af resektion påvirker patientens prognose direkte [4]. Professor William Stewart Halsted, en berømt kirurg, har historisk forsvaret "radikal" kirurgisk resektion som et middel til at kontrollere tumorer [5]. Ikke desto mindre var flertallet af neurokirurger uenige i dette synspunkt på grund af forstyrrelsen af ​​normal hjernefunktion forårsaget af ekstrem kirurgi. Men i 1928 rapporterede professor Walter Dandy om fem patienter med gliomer, som gennemgik højre hemisfærektomi [6]. Disse patienter viste ingen signifikant neurologisk svækkelse bortset fra venstre hemiparese. Selvom der ikke opstår alvorlige komplikationer ved fuldstændig resektion af den nondominante halvkugle, så det heller ikke ud til at forbedre patienternes prognose. Kun én ud af disse fem patienter overlevede i 3,5 år, og til sidst døde de alle på grund af gliomer. Herefter blev den radikale kirurgiske strategi med at forstørre resektionsmarginen omkring gliomer udfordret, og neurokirurger havde til formål at opnå total resektion af billeddannende gliomer, baseret på princippet om at fjerne tumorvæv med et unormalt signal på MR og samtidig bevare normal hjernefunktion.

Navnlig med hensyn til fuldstændig kirurgisk fjernelse af glioblastom blev de T1-forstærkede grænser for MR-billeddannelse almindeligvis brugt som et kriterium i fortiden. Imidlertid afslører forskellige retrospektive undersøgelser, at øget omfang af kirurgisk resektion signifikant forbedrer patientprognosen (median overlevelse fra 9,8 til 15,2 måneder) [7]. En nylig undersøgelse udført retrospektivt opdagede imidlertid, at resektion langs T2 FLAIR-grænsen fremmede prognosen for patienter med glioblastom endnu mere sammenlignet med resektion langs den T1-forstærkende grænse (median overlevelse fra 11,6 til 31,7 måneder) [8]. En anden undersøgelse opdagede, at udførelse af en sublobektomi på glioblastompatienter kunne forbedre deres prognose (median overlevelse fra 18,7 til 44,1 måneder) sammenlignet med T2 FLAIR grænseresektion, så længe normal hjernefunktion ikke påvirkes [9]. Ikke desto mindre er der fortsat mangel på konsensus i det akademiske samfund vedrørende den optimale kirurgiske resektionsstrategi for glioblastompatienter (såsom T1-forstærkende grænse, T2 FLAIR-grænse, sub-lobektomi). Derudover gør den betydelige heterogenitet i tumorplacering, størrelse, infiltrationsudstrækning og anatomisk nærhed på tværs af forskellige patienter det vanskeligt at standardisere billeddiagnostisk grænseresektion som en "individualiseret" kirurgisk tilgang. Dette stiller større krav til klinikernes kirurgiske evner og viden i kliniske omgivelser. Ydermere introducerer det også flere forvirrende faktorer, der hindrer udviklingen af ​​interventionel klinisk forskning.

Derfor har vi grundigt gennemgået nyere undersøgelser for at undersøge prognosen for glioblastompatienter efter udvidet resektion. De fleste undersøgelser analyserede de prognostiske fordele ved forlænget resektion ud over T1-forstærkning sammenlignet med total tumorresektion, mens nogle få undersøgelser evaluerede forskellen mellem sub-lobektomi og total tumorresektion. Udvidet resektion ud over T1-forstærkningsregionen blev opdaget for at forlænge overlevelsen af ​​glioblastompatienter, hvor de prognostiske fordele ved sub-lobektomi viste sig at være signifikant udtalt og ikke forbundet med yderligere neurologisk svækkelse [9]. Tidligere undersøgelser har flere begrænsninger. For det første er de overvejende retrospektive, hvilket blandt andet fører til problemer med selektionsbias og retrospektiv hukommelsesbias. Desuden mangler mange af disse undersøgelser en afbalanceret kontrolgruppe. For det andet har faktorer som et lille antal patienttilfælde, kort opfølgningstid og dårlig kvalitetskontrol af opfølgningen også bidraget til deres lave evidensniveau [10]. Desuden blev klassifikationen for glioblastom opdateret i 2021. Patienter med gliomer, som var inkluderet i disse undersøgelser, afventer også yderligere evaluering for at afklare deres diagnose.

Tidligere undersøgelser af sammenhængen mellem kirurgisk resektion og prognose for glioblastom var retrospektive på grund af fraværet af molekylær patologi. Intraoperativ frossen patologi kan ikke give realtidsdiagnose af glioblastom. Derfor er molekylær testning afgørende for nøjagtig iscenesættelse og diagnose. Ifølge den 5. udgave af World Health Organization Central Nervous System-tumorklassificering havde patienter diagnosticeret med glioblastom (IDH-vildtype) IDH-vildtype voksent diffust gliom ledsaget af vævsnekrose, vaskulær hyperplasi, TERT-promotormutation, +7/-10 eller epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) amplifikation [17]. TERT-promotormutation, som er den hyppigste hotspot-mutation observeret i glioblastomer, er til stede hos næsten 80% af patienter med glioblastommutationer [18]. Vi har gennemført en række innovative undersøgelser vedrørende intraoperativ hurtig integreret diagnose af gliomer. Vores værker inkluderer ①forenklet integreret diagnostisk system for humane gliomer, der er baseret på en kombination af IDH, TERT og histopatologi. ②Vi har også udviklet en nøjagtig metode til påvisning af IDH- og TERT-mutationer ved brug af låst nukleinsyre-amplifikation refraktær mutationssystem fluorescenspolymerasekædereaktion (PCR). ③Vi har optimeret DNA-ekstraktionsprocessen og reduceret detektionscyklussen også. ④Udførelse af multicenter, prospektive kliniske forsøg for at verificere gennemførligheden af ​​intraoperativ hurtig molekylær testning. Sammenfattende, ved at kombinere intraoperativ frossen patologi, giver vores teknik mulighed for præcis diagnose af glioblastom (IDH-vildtype) med TERT-promotormutationer inden for 35 minutter intraoperativt, med en sensitivitet og specificitet på 100,0 % sammenlignet med postoperative sekventeringsdata. Desuden viste vores tidligere retrospektive undersøgelse, at en højere grad af kirurgisk resektion i høj grad forbedrede prognosen for glioblastom med IDH vildtype/TERTp-muteret, og at sub-lobektomi gav en mere signifikant prognostisk fordel.

Derfor vil vi, med udgangspunkt i tidligere arbejde og viden inden for vores felt, udføre et multicenter, prospektivt, randomiseret kontrolleret forsøg for at evaluere effektiviteten af ​​sub-lobektomi i behandlingen af ​​IDH vildtype/TERTp-mutant glioblastom. Vores undersøgelse har til formål at øge evidensniveauet, samtidig med at vi etablerer en standardiseret kirurgisk strategi for glioblastom.