Sub-lobectomia per glioblastoma mutante IDH Wild-type e TERT

Il glioblastoma è il tipo più diffuso e aggressivo di tumore cerebrale maligno primario[1]. Le opzioni terapeutiche sono limitate e spesso comprendono la resezione chirurgica seguita da radioterapia o terapia con campo elettrico[2]. La prognosi è molto sfavorevole, con una sopravvivenza media libera da progressione di soli 12 mesi e una sopravvivenza globale mediana inferiore a 18 mesi. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è solo del 12% [3].

La resezione chirurgica è fondamentale per il trattamento dei pazienti affetti da glioblastoma e l’entità della resezione influisce direttamente sulla prognosi del paziente [4]. Il professor William Stewart Halsted, un rinomato chirurgo, storicamente ha sostenuto la resezione chirurgica "radicale" come mezzo per controllare i tumori [5]. Tuttavia, la maggior parte dei neurochirurghi non era d’accordo con questo punto di vista a causa dell’interruzione della normale funzione cerebrale causata da un intervento chirurgico estremo. Tuttavia, nel 1928, il professor Walter Dandy descrisse cinque pazienti con gliomi sottoposti a emisferectomia destra [6]. Questi pazienti non hanno mostrato alcun danno neurologico significativo ad eccezione dell'emiparesi sinistra. Anche se la resezione completa dell'emisfero non dominante non presenta complicazioni gravi, non sembra nemmeno migliorare la prognosi dei pazienti. Solo uno su cinque pazienti è sopravvissuto per 3,5 anni e alla fine sono morti tutti a causa di gliomi. Successivamente, la strategia chirurgica radicale di allargare il margine di resezione attorno ai gliomi è stata messa in discussione e i neurochirurghi miravano a ottenere la resezione totale dei gliomi mediante imaging, basata sul principio della rimozione del tessuto tumorale con un segnale anomalo alla risonanza magnetica preservando la normale funzione cerebrale.

In particolare, per quanto riguarda la rimozione chirurgica completa del glioblastoma, i bordi T1 dell’imaging MRI erano comunemente usati come criterio in passato. Tuttavia, vari studi retrospettivi rivelano che l’aumento dell’entità della resezione chirurgica migliora significativamente la prognosi del paziente (sopravvivenza mediana da 9,8 a 15,2 mesi) [7]. Tuttavia, un recente studio condotto in modo retrospettivo ha scoperto che la resezione lungo il confine FLAIR T2 ha migliorato ulteriormente la prognosi dei pazienti con glioblastoma rispetto alla resezione lungo il confine T1 (sopravvivenza mediana da 11,6 a 31,7 mesi) [8]. Un altro studio ha scoperto che l’esecuzione di una sub-lobectomia su pazienti con glioblastoma potrebbe migliorare la loro prognosi (sopravvivenza mediana da 18,7 a 44,1 mesi) rispetto alla resezione del confine FLAIR T2, purché la normale funzione cerebrale non venga compromessa [9]. Tuttavia, permane una mancanza di consenso nella comunità accademica riguardo alla strategia ottimale di resezione chirurgica per i pazienti con glioblastoma (come il bordo con potenziamento T1, il bordo FLAIR T2, la sub-lobectomia). Inoltre, la significativa eterogeneità nella localizzazione del tumore, nelle dimensioni, nell'entità dell'infiltrazione e nella vicinanza anatomica tra i diversi pazienti rende difficile standardizzare la resezione del bordo dell'imaging come approccio chirurgico "individualizzato". Ciò pone maggiori esigenze in termini di capacità chirurgiche e conoscenze dei medici in contesti clinici. Inoltre, introduce anche molteplici fattori confondenti che ostacolano il progresso della ricerca clinica interventistica.

Pertanto, abbiamo esaminato in modo approfondito studi recenti per studiare la prognosi dei pazienti con glioblastoma dopo resezione estesa. La maggior parte degli studi ha analizzato i benefici prognostici della resezione estesa oltre il potenziamento di T1 rispetto alla resezione totale macroscopica del tumore, mentre alcuni studi hanno valutato la differenza tra sub-lobectomia e resezione totale macroscopica del tumore. È stato scoperto che la resezione estesa oltre la regione di potenziamento T1 prolunga la sopravvivenza dei pazienti con glioblastoma, con i benefici prognostici della sub-lobectomia che si sono rivelati significativamente pronunciati e non associati a ulteriori danni neurologici [9]. Gli studi precedenti presentano diverse limitazioni. In primo luogo, sono prevalentemente retrospettivi, il che porta a problemi di bias di selezione e bias di memoria retrospettiva, tra gli altri fattori. Inoltre, molti di questi studi mancano di un gruppo di controllo bilanciato. In secondo luogo, anche fattori come il numero limitato di casi di pazienti, il breve tempo di follow-up e lo scarso controllo di qualità del follow-up hanno contribuito al loro basso livello di evidenza [10]. Inoltre, la classificazione del glioblastoma è stata aggiornata nel 2021. Anche i pazienti con gliomi inclusi in questi studi attendono ulteriori valutazioni per chiarire la loro diagnosi.

Precedenti studi sulla correlazione tra resezione chirurgica e prognosi del glioblastoma erano retrospettivi a causa dell'assenza di patologia molecolare. La patologia congelata intraoperatoria non può fornire una diagnosi in tempo reale del glioblastoma. Pertanto, i test molecolari sono cruciali per una stadiazione e una diagnosi accurate. Secondo la quinta edizione della classificazione dei tumori del sistema nervoso centrale dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, i pazienti con diagnosi di glioblastoma (IDH wild-type) avevano un glioma diffuso adulto IDH wild-type accompagnato da necrosi tissutale, iperplasia vascolare, mutazione del promotore TERT, +7/-10 o amplificazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) [17]. La mutazione del promotore TERT, che è la mutazione hotspot più frequente osservata nei glioblastomi, è presente in quasi l'80% dei pazienti con mutazioni del glioblastoma [18]. Abbiamo condotto una serie di studi innovativi riguardanti la diagnosi intraoperatoria rapida integrata dei gliomi. I nostri lavori includono ①sistema diagnostico integrato semplificato per i gliomi umani basato su una combinazione di IDH, TERT e istopatologia. ②Abbiamo anche sviluppato un metodo accurato per rilevare le mutazioni IDH e TERT attraverso l'uso della reazione a catena della polimerasi (PCR) a fluorescenza del sistema di mutazione refrattaria con amplificazione dell'acido nucleico bloccato. ③Abbiamo ottimizzato il processo di estrazione del DNA e ridotto anche il ciclo di rilevamento. ④Conduzione di studi clinici prospettici multicentrici per verificare la fattibilità dei test molecolari rapidi intraoperatori. In sintesi, combinando la patologia congelata intraoperatoria, la nostra tecnica consente una diagnosi precisa del glioblastoma (IDH wild-type) con mutazioni del promotore TERT entro 35 minuti intraoperatori, con una sensibilità e specificità del 100,0% rispetto ai dati del sequenziamento postoperatorio. Inoltre, il nostro precedente studio retrospettivo ha rilevato che un grado più elevato di resezione chirurgica ha notevolmente migliorato la prognosi del glioblastoma con IDH wild-type/TERTp-mutato e che la sub-lobectomia ha conferito un beneficio prognostico più significativo.

Pertanto, basandosi sul lavoro precedente e sulle conoscenze nel nostro campo, condurremo uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato e controllato per valutare l'efficacia della sub-lobectomia nel trattamento del glioblastoma IDH wild-type/TERTp-mutante. Il nostro studio mira a migliorare il livello di evidenza, stabilendo anche una strategia chirurgica standardizzata per il glioblastoma.