Sub-lobectomia IDH vad típusú és TERT promóter mutáns glioblasztóma esetén

A glioblasztóma az elsődleges rosszindulatú agydaganat legelterjedtebb és legagresszívebb típusa[1]. A kezelési lehetőségek korlátozottak, és gyakran tartalmaznak sebészeti reszekciót, amelyet sugárterápia vagy elektromos térterápia követ [2]. A prognózis nagyon rossz, a progressziómentes túlélés mediánja mindössze 12 hónap, a teljes túlélés mediánja pedig kevesebb, mint 18 hónap. Az 5 éves túlélési arány mindössze 12% [3].

A sebészeti reszekció alapvető fontosságú a glioblasztómában szenvedő betegek kezelésében, és a reszekció mértéke közvetlenül befolyásolja a beteg prognózisát [4]. William Stewart Halsted professzor, egy neves sebész történelmileg szorgalmazta a "radikális" sebészeti reszekciót, mint a daganatok elleni védekezés eszközét [5]. Mindazonáltal az idegsebészek többsége nem értett egyet ezzel a véleménnyel, mivel az extrém műtétek miatt megzavarták a normális agyműködést. Walter Dandy professzor azonban 1928-ban öt gliómás betegről számolt be, akiken jobb félteke-eltávolítást hajtottak végre [6]. Ezek a betegek nem mutattak szignifikáns neurológiai károsodást, kivéve a bal oldali hemiparesist. Annak ellenére, hogy a nem domináns félteke teljes reszekciója nem okoz súlyos szövődményeket, úgy tűnik, ez sem javítja a betegek prognózisát. Ebből az öt betegből csak egy élte túl 3,5 évig, és végül mindegyik gliomák miatt elhunyt. Ezt követően megkérdőjelezték a gliómák körüli reszekciós határ megnagyobbításának radikális sebészeti stratégiáját, és az idegsebészek a képalkotó gliómák teljes reszekcióját tűzték ki célul, azon az elven alapulva, hogy MRI-n abnormális jellel eltávolítják a tumorszövetet, miközben megőrizték a normális agyműködést.

Nevezetesen, ami a glioblasztóma teljes műtéti eltávolítását illeti, a múltban az MRI képalkotás T1-gyel megerősített határait gyakran használták kritériumként. Különböző retrospektív tanulmányok azonban azt mutatják, hogy a műtéti reszekció mértékének növelése jelentősen javítja a betegek prognózisát (a medián túlélés 9,8 hónapról 15,2 hónapra) [7]. Egy nemrégiben végzett retrospektív tanulmány azonban felfedezte, hogy a T2 FLAIR határ mentén végzett reszekció még tovább javította a glioblasztómában szenvedő betegek prognózisát a T1-et fokozó határ mentén végzett reszekcióhoz képest (a medián túlélés 11,6-31,7 hónap) [8]. Egy másik tanulmány felfedezte, hogy a glioblasztómás betegeken végzett sublobectomia javíthatja a prognózisukat (átlagos túlélés 18,7 hónapról 44,1 hónapra) a T2 FLAIR border reszekcióhoz képest, mindaddig, amíg a normál agyműködés nem változik [9]. Mindazonáltal az akadémiai közösségben továbbra sem létezik konszenzus a glioblasztómás betegek optimális sebészeti reszekciós stratégiájával kapcsolatban (mint például a T1 fokozó határ, a T2 FLAIR határ, szublobectomia). Ezenkívül a tumor helyének, méretének, infiltrációjának mértékének és anatómiai közelségének jelentős heterogenitása a különböző betegek között megnehezíti a képalkotó határreszekció szabványosítását „egyéniített” sebészeti megközelítésként. Ez nagyobb követelményeket támaszt a klinikai körülmények között dolgozó klinikusok sebészeti képességeivel és tudásával szemben. Ezenkívül számos zavaró tényezőt is bevezet, amelyek hátráltatják az intervenciós klinikai kutatás előrehaladását.

Ezért alaposan áttekintettük a közelmúltban végzett vizsgálatokat, hogy megvizsgáljuk a glioblasztómás betegek prognózisát a kiterjesztett reszekciót követően. A tanulmányok többsége a T1 fokozódáson túli kiterjesztett reszekció prognosztikai előnyeit elemezte a bruttó teljes tumorreszekcióhoz képest, míg néhány tanulmány a sublobectomia és a bruttó teljes tumorreszekció közötti különbséget értékelte. Felfedezték, hogy a T1 fokozó régión túli kiterjesztett reszekció meghosszabbítja a glioblasztómás betegek túlélését, a szublobectomia prognosztikai előnyei pedig szignifikánsan kifejezetteknek bizonyultak, és nem járnak további neurológiai károsodással [9]. A korábbi tanulmányoknak számos korlátja van. Először is, túlnyomórészt visszamenőlegesek, és többek között a szelekciós torzítással és a retrospektív memória torzítással kapcsolatos problémákhoz vezetnek. Ezen túlmenően sok ilyen tanulmányból hiányzik a kiegyensúlyozott kontrollcsoport. Másodszor, olyan tényezők, mint a betegesetek kis száma, a rövid követési idő és a nyomon követés rossz minőségellenőrzése szintén hozzájárultak a bizonyítékok alacsony szintjéhez [10]. Ezenkívül a glioblasztóma osztályozását 2021-ben frissítették. Azok a gliómás betegek, akik részt vettek ezekben a vizsgálatokban, szintén további értékelésre várnak a diagnózis tisztázása érdekében.

A sebészeti reszekció és a glioblasztóma prognózisa közötti összefüggésre vonatkozó korábbi vizsgálatok retrospektívek voltak a molekuláris patológia hiánya miatt. Az intraoperatív fagyott patológia nem képes a glioblasztóma valós idejű diagnosztizálására. Ezért a molekuláris tesztelés kulcsfontosságú a pontos stádium meghatározásához és diagnózisához. Az Egészségügyi Világszervezet központi idegrendszeri daganatok osztályozásának 5. kiadása szerint a glioblasztómával (IDH vad típusú) diagnosztizált betegek IDH vad típusú felnőttkori diffúz gliomában szenvedtek, szöveti nekrózissal, vaszkuláris hiperpláziával, TERT promoter mutációval, +7/-10 , vagy az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) amplifikációja [17]. A glioblasztómákban a leggyakoribb hotspot mutáció, a TERT promoter mutációja a glioblasztóma mutációban szenvedő betegek csaknem 80%-ában jelen van [18]. Számos innovatív vizsgálatot végeztünk a gliómák intraoperatív gyors integrált diagnosztizálására vonatkozóan. Munkáink közé tartozik az ①egyszerűsített integrált humán gliómák diagnosztikai rendszere, amely az IDH, a TERT és a hisztopatológia kombinációján alapul. ②Kidolgoztunk egy pontos módszert is az IDH és TERT mutációk kimutatására zárolt nukleinsav-amplifikációs refrakter mutációs rendszer fluoreszcens polimeráz láncreakció (PCR) alkalmazásával. ③Optimalizáltuk a DNS-kivonási folyamatot és csökkentettük a detektálási ciklust is. ④ Többközpontú, prospektív klinikai vizsgálatok lefolytatása az intraoperatív gyors molekuláris tesztelés megvalósíthatóságának ellenőrzésére. Összefoglalva, az intraoperatív fagyasztott patológia kombinálásával technikánk lehetővé teszi a glioblasztóma (vad típusú IDH) precíz diagnosztizálását TERT promoter mutációkkal intraoperatív 35 percen belül, 100,0%-os szenzitivitással és specificitással. összehasonlítva a posztoperatív szekvenálási adatokkal. Továbbá korábbi retrospektív vizsgálatunk azt találta, hogy a nagyobb mértékű sebészeti reszekció nagymértékben javította a vad típusú/TERTp-mutációval rendelkező IDH glioblasztóma prognózisát, és a szublobectomia jelentősebb prognosztikai előnnyel járt.

Ezért a szakterületünkön végzett korábbi munkákra és ismeretekre építve egy multicentrikus, prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálatot fogunk végezni a szublobectomia hatékonyságának értékelésére az IDH vad típusú/TERTp-mutáns glioblasztóma kezelésében. Vizsgálatunk célja a bizonyítékok szintjének növelése, ugyanakkor standardizált sebészeti stratégia kialakítása a glioblasztóma kezelésére.