Sub-lobektomi för IDH Wild-type och TERT Promoter Mutant Glioblastoma

Glioblastom är den vanligaste och mest aggressiva typen av primär malign hjärntumör[1]. Behandlingsmöjligheterna är begränsade och inkluderar ofta kirurgisk resektion följt av strålbehandling eller elektrisk fältterapi[2]. Prognosen är mycket dålig, med median progressionsfri överlevnad på endast 12 månader och median total överlevnad på mindre än 18 månader. 5-årsöverlevnaden är bara 12% [3].

Kirurgisk resektion är grundläggande för att behandla patienter med glioblastom, och omfattningen av resektion påverkar direkt patientens prognos [4]. Professor William Stewart Halsted, en känd kirurg, förespråkade historiskt "radikal" kirurgisk resektion som ett sätt att kontrollera tumörer [5]. Ändå höll majoriteten av neurokirurger inte med om denna uppfattning på grund av störningen av normal hjärnfunktion orsakad av extrem kirurgi. Men 1928 rapporterade professor Walter Dandy fem patienter med gliom som genomgick höger hemisfärektomi [6]. Dessa patienter visade ingen signifikant neurologisk försämring förutom vänster hemipares. Även om inga allvarliga komplikationer uppstår vid fullständig resektion av den icke-dominanta hemisfären, verkade det inte heller förbättra patienternas prognos. Endast en av dessa fem patienter överlevde i 3,5 år, och så småningom dog alla på grund av gliom. Efter detta utmanades den radikala kirurgiska strategin att förstora resektionsmarginalen runt gliom, och neurokirurger siktade på att uppnå total resektion av avbildningsgliom, baserat på principen att ta bort tumörvävnad med en onormal signal på MRT samtidigt som normal hjärnfunktion bevaras.

Noterbart, med avseende på fullständigt kirurgiskt avlägsnande av glioblastom, användes de T1-förstärkta gränserna för MRI-avbildning ofta som ett kriterium tidigare. Olika retrospektiva studier visar dock att en ökning av omfattningen av kirurgisk resektion signifikant förbättrar patientens prognos (medianöverlevnad från 9,8 till 15,2 månader) [7]. En nyligen genomförd studie som utfördes retrospektivt upptäckte dock att resektion längs T2 FLAIR-gränsen avancerade prognosen för patienter med glioblastom ytterligare jämfört med resektion längs den T1-förbättrande gränsen (medianöverlevnad från 11,6 till 31,7 månader) [8]. En annan studie upptäckte att att utföra en sublobektomi på glioblastompatienter kan förbättra deras prognos (medianöverlevnad från 18,7 till 44,1 månader) jämfört med T2 FLAIR-kantresektion, så länge som normal hjärnfunktion inte påverkas [9]. Icke desto mindre finns det fortfarande en brist på konsensus i det akademiska samfundet angående den optimala kirurgiska resektionsstrategin för glioblastompatienter (såsom T1-förstärkande gräns, T2 FLAIR-gräns, sublobektomi). Dessutom gör den betydande heterogeniteten i tumörplacering, storlek, infiltrationsgrad och anatomisk närhet mellan olika patienter det svårt att standardisera avbildningsgränsresektion som ett "individualiserat" kirurgiskt tillvägagångssätt. Detta ställer större krav på kirurgiska förmågor och kunskaper hos kliniker i klinisk miljö. Dessutom introducerar den också flera förvirrande faktorer som hindrar utvecklingen av interventionell klinisk forskning.

Därför har vi noggrant granskat de senaste studierna för att undersöka prognosen för glioblastompatienter efter förlängd resektion. Majoriteten av studierna analyserade de prognostiska fördelarna med förlängd resektion utöver T1-förbättring jämfört med total tumörresektion, medan ett fåtal studier utvärderade skillnaden mellan sublobektomi och total tumörresektion. Förlängd resektion bortom T1-förbättringsregionen upptäcktes förlänga överlevnaden för glioblastompatienter, med de prognostiska fördelarna med sublobektomi som visade sig vara signifikant uttalad och inte associerad med ytterligare neurologisk funktionsnedsättning [9]. Tidigare studier har flera begränsningar. För det första är de övervägande retrospektiva, vilket leder till problem med selektionsbias och retrospektiv minnesbias, bland andra faktorer. Dessutom saknar många av dessa studier en balanserad kontrollgrupp. För det andra har faktorer som ett litet antal patientfall, kort uppföljningstid och dålig kvalitetskontroll av uppföljningen också bidragit till deras låga evidensnivå [10]. Dessutom uppdaterades klassificeringen för glioblastom 2021. Patienter med gliom som ingick i dessa studier väntar också på ytterligare utvärdering för att klargöra sin diagnos.

Tidigare studier om korrelationen mellan kirurgisk resektion och prognos för glioblastom var retrospektiva på grund av frånvaron av molekylär patologi. Intraoperativ frusen patologi kan inte ge realtidsdiagnos av glioblastom. Därför är molekylär testning avgörande för korrekt stadieindelning och diagnos. Enligt den 5:e upplagan av Världshälsoorganisationens tumörklassificering i centrala nervsystemet, hade patienter diagnostiserade med glioblastom (IDH vildtyp) IDH vildtyp vuxen gliom åtföljt av vävnadsnekros, vaskulär hyperplasi, TERT-promotormutation, +7/-10 , eller amplifiering av epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) [17]. TERT-promotormutation, som är den vanligaste hotspotmutationen som observerats i glioblastom, finns hos nästan 80% av patienterna med glioblastommutationer [18]. Vi har genomfört en rad innovativa studier avseende intraoperativ snabb integrerad diagnos av gliom. Våra arbeten inkluderar ①förenklat integrerat diagnostiskt system för mänskliga gliom som är baserat på en kombination av IDH, TERT och histopatologi. ②Vi har också utvecklat en noggrann metod för att detektera IDH- och TERT-mutationer genom användning av låst nukleinsyra-amplifiering refraktärt mutationssystem fluorescenspolymeraskedjereaktion (PCR). ③Vi har optimerat DNA-extraktionsprocessen och minskat detektionscykeln också. ④ Genomföra multicenter, prospektiva kliniska prövningar för att verifiera genomförbarheten av intraoperativa snabba molekylära tester. Sammanfattningsvis, genom att kombinera intraoperativ frusen patologi, möjliggör vår teknik exakt diagnos av glioblastom (IDH-vildtyp) med TERT-promotormutationer inom 35 minuter intraoperativt, med en sensitivitet och specificitet på 100,0 % jämfört med postoperativa sekvenseringsdata. Dessutom fann vår tidigare retrospektiva studie att en högre grad av kirurgisk resektion avsevärt förbättrade prognosen för glioblastom med IDH vildtyp/TERTp-muterad, och att sublobektomi gav en mer signifikant prognostisk fördel.

Därför kommer vi, med utgångspunkt i tidigare arbete och kunskap inom vårt område, att genomföra en multicenter, prospektiv, randomiserad kontrollerad studie för att utvärdera effekten av sublobektomi vid behandling av IDH vildtyp/TERTp-mutant glioblastom. Vår studie syftar till att öka bevisnivån, samtidigt som vi etablerar en standardiserad kirurgisk strategi för glioblastom.