Сублобэктомия при глиобластоме дикого типа IDH и мутантной по промотору TERT глиобластоме

Глиобластома — наиболее распространенный и агрессивный тип первичной злокачественной опухоли головного мозга [1]. Варианты лечения ограничены и часто включают хирургическую резекцию с последующей лучевой терапией или терапией электрическим полем [2]. Прогноз очень плохой: медиана выживаемости без прогрессирования составляет всего 12 месяцев, а медиана общей выживаемости — менее 18 месяцев. Пятилетняя выживаемость составляет всего 12% [3].

Хирургическая резекция имеет основополагающее значение для лечения пациентов с глиобластомой, а объем резекции напрямую влияет на прогноз пациента [4]. Профессор Уильям Стюарт Холстед, известный хирург, исторически выступал за «радикальную» хирургическую резекцию как средство борьбы с опухолями [5]. Тем не менее, большинство нейрохирургов не согласились с этой точкой зрения из-за нарушения нормальной функции мозга, вызванного экстремальными операциями. Однако в 1928 г. профессор Уолтер Денди сообщил о пяти пациентах с глиомами, перенесших правостороннюю полусферэктомию [6]. У этих пациентов не было выявлено значительных неврологических нарушений, за исключением левостороннего гемипареза. Несмотря на то, что полная резекция недоминантного полушария не вызывает серьезных осложнений, она, по-видимому, также не улучшает прогноз пациентов. Только один из этих пяти пациентов прожил 3,5 года, и в конечном итоге все они скончались из-за глиомы. После этого радикальная хирургическая стратегия увеличения края резекции вокруг глиом была поставлена ​​под сомнение, и нейрохирурги стремились добиться тотальной резекции визуализируемых глиом, основанной на принципе удаления опухолевой ткани с аномальным сигналом на МРТ при сохранении нормальной функции мозга.

Примечательно, что в прошлом в качестве критерия для полного хирургического удаления глиобластомы обычно использовались Т1-усиленные границы МРТ-изображений. Однако различные ретроспективные исследования показывают, что увеличение объема хирургической резекции значительно улучшает прогноз пациентов (медиана выживаемости от 9,8 до 15,2 месяцев) [7]. Однако недавнее ретроспективное исследование показало, что резекция вдоль границы Т2 FLAIR еще больше улучшает прогноз пациентов с глиобластомой по сравнению с резекцией вдоль границы усиления Т1 (медиана выживаемости от 11,6 до 31,7 месяцев) [8]. Другое исследование показало, что выполнение сублобэктомии пациентам с глиобластомой может улучшить их прогноз (медиана выживаемости от 18,7 до 44,1 месяцев) по сравнению с пограничной резекцией T2 FLAIR, при условии, что нормальная функция мозга не будет затронута [9]. Тем не менее, в академическом сообществе по-прежнему отсутствует консенсус относительно оптимальной стратегии хирургической резекции у пациентов с глиобластомой (например, граница усиления Т1, граница FLAIR Т2, сублобэктомия). Кроме того, значительная гетерогенность расположения опухоли, размера, степени инфильтрации и анатомической близости у разных пациентов затрудняет стандартизацию резекции границы изображения как «индивидуализированного» хирургического подхода. Это предъявляет более высокие требования к хирургическим возможностям и знаниям врачей в клинических условиях. Более того, это также вводит множество мешающих факторов, которые препятствуют развитию интервенционных клинических исследований.

Поэтому мы тщательно проанализировали недавние исследования по изучению прогноза пациентов с глиобластомой после расширенной резекции. В большинстве исследований анализировались прогностические преимущества расширенной резекции за пределами усиления Т1 по сравнению с тотальной резекцией опухоли, тогда как в нескольких исследованиях оценивалась разница между сублобэктомией и тотальной резекцией опухоли. Было обнаружено, что расширенная резекция за пределами области усиления Т1 продлевает выживаемость пациентов с глиобластомой, при этом прогностические преимущества сублобэктомии оказываются значительно выраженными и не связаны с дальнейшими неврологическими нарушениями [9]. Предыдущие исследования имели несколько ограничений. Во-первых, они преимущественно ретроспективны, что, помимо других факторов, приводит к проблемам с предвзятостью отбора и ретроспективной памятью. Более того, во многих из этих исследований отсутствует сбалансированная контрольная группа. Во-вторых, такие факторы, как небольшое количество случаев пациентов, короткое время наблюдения и плохой контроль качества наблюдения, также способствовали низкому уровню доказательности [10]. Кроме того, в 2021 году была обновлена ​​классификация глиобластомы. Пациенты с глиомами, включенные в эти исследования, также ожидают дальнейшего обследования для уточнения диагноза.

Предыдущие исследования корреляции между хирургической резекцией и прогнозом глиобластомы были ретроспективными в связи с отсутствием молекулярной патологии. Интраоперационная замороженная патология не может обеспечить оперативную диагностику глиобластомы. Таким образом, молекулярное тестирование имеет решающее значение для точной постановки диагноза. Согласно 5-му изданию классификации опухолей центральной нервной системы Всемирной организации здравоохранения, у пациентов с диагнозом глиобластома (IDH дикого типа) наблюдалась диффузная глиома взрослых IDH дикого типа, сопровождающаяся некрозом тканей, сосудистой гиперплазией, мутацией промотора TERT, +7/-10 или амплификация рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) [17]. Мутация промотора TERT, которая является наиболее частой мутацией «горячей точки», наблюдаемой при глиобластомах, присутствует почти у 80% пациентов с мутациями глиобластомы [18]. Нами проведен ряд инновационных исследований по вопросам интраоперационной быстрой комплексной диагностики глиом. Наши работы включают в себя ①упрощенную интегрированную систему диагностики глиом человека, основанную на сочетании ИДГ, ТЕРТ и гистопатологии. ②Мы также разработали точный метод обнаружения мутаций IDH и TERT с помощью флуоресцентной полимеразной цепной реакции (ПЦР) с системой устойчивых к амплификации заблокированных нуклеиновых кислот мутаций. ③Мы оптимизировали процесс выделения ДНК, а также сократили цикл обнаружения. ④Проведение многоцентровых проспективных клинических исследований для проверки возможности интраоперационного быстрого молекулярного тестирования. Таким образом, благодаря сочетанию интраоперационной замороженной патологии наш метод позволяет точно диагностировать глиобластому (IDH дикого типа) с мутациями промотора TERT в течение 35 минут интраоперационно, с чувствительностью и специфичностью 100,0%. по сравнению с данными послеоперационного секвенирования. Кроме того, наше предыдущее ретроспективное исследование показало, что более высокая степень хирургической резекции значительно улучшает прогноз глиобластомы с IDH дикого типа/мутацией TERTp, и что сублобэктомия дает более значительную прогностическую пользу.

Поэтому, основываясь на предыдущей работе и знаниях в нашей области, мы проведем многоцентровое проспективное рандомизированное контролируемое исследование для оценки эффективности сублобэктомии в лечении глиобластомы дикого типа IDH/TERTp-мутантной глиобластомы. Наше исследование направлено на повышение уровня доказательности, а также на установление стандартизированной хирургической стратегии при глиобластоме.