Sublobectomie voor IDH-wildtype en TERT-promotermutant glioblastoom

Glioblastoom is het meest voorkomende en agressieve type primaire kwaadaardige hersentumor[1]. De behandelingsopties zijn beperkt en omvatten vaak chirurgische resectie gevolgd door bestralingstherapie of elektrische veldtherapie[2]. De prognose is zeer slecht, met een mediane progressievrije overleving van slechts 12 maanden en een mediane totale overleving van minder dan 18 maanden. De vijfjaarsoverleving bedraagt ​​slechts 12% [3].

Chirurgische resectie is van fundamenteel belang voor de behandeling van patiënten met glioblastoom, en de omvang van de resectie heeft rechtstreeks invloed op de prognose van de patiënt [4]. Professor William Stewart Halsted, een gerenommeerd chirurg, was historisch gezien voorstander van ‘radicale’ chirurgische resectie als middel om tumoren onder controle te houden [5]. Niettemin was de meerderheid van de neurochirurgen het niet eens met deze opvatting vanwege de verstoring van de normale hersenfunctie als gevolg van extreme operaties. In 1928 rapporteerde professor Walter Dandy echter vijf patiënten met gliomen die een rechterhemisferectomie ondergingen [6]. Deze patiënten vertoonden geen significante neurologische stoornissen, behalve de linker hemiparese. Hoewel er geen ernstige complicaties optreden bij de volledige resectie van de niet-dominante hemisfeer, leek dit de prognose van de patiënt ook niet te verbeteren. Slechts één van deze vijf patiënten overleefde 3,5 jaar en uiteindelijk stierven ze allemaal aan gliomen. Hierna werd de radicale chirurgische strategie van het vergroten van de resectiemarge rond gliomen op de proef gesteld, en neurochirurgen streefden naar totale resectie van beeldvormende gliomen, gebaseerd op het principe van het verwijderen van tumorweefsel met een abnormaal signaal op MRI met behoud van de normale hersenfunctie.

Met name met betrekking tot de volledige chirurgische verwijdering van glioblastoom werden in het verleden de T1-verbeterde grenzen van MRI-beeldvorming vaak als criterium gebruikt. Uit verschillende retrospectieve onderzoeken blijkt echter dat het vergroten van de omvang van de chirurgische resectie de prognose van de patiënt aanzienlijk verbetert (mediane overleving van 9,8 naar 15,2 maanden) [7]. Uit een recent retrospectief uitgevoerd onderzoek is echter gebleken dat resectie langs de T2 FLAIR-grens de prognose van patiënten met glioblastoom zelfs nog verder bevorderde vergeleken met resectie langs de T1-versterkende grens (mediane overleving van 11,6 naar 31,7 maanden) [8]. Een andere studie ontdekte dat het uitvoeren van een sub-lobectomie bij glioblastoompatiënten hun prognose (mediane overleving van 18,7 tot 44,1 maanden) zou kunnen verbeteren in vergelijking met T2 FLAIR-grensresectie, zolang de normale hersenfunctie niet wordt beïnvloed [9]. Niettemin blijft er binnen de academische gemeenschap een gebrek aan consensus over de optimale chirurgische resectiestrategie voor glioblastoompatiënten (zoals T1-versterkende grens, T2 FLAIR-grens, sublobectomie). Bovendien maakt de aanzienlijke heterogeniteit in tumorlocatie, grootte, infiltratieomvang en anatomische nabijheid bij verschillende patiënten het moeilijk om beeldvormende grensresectie te standaardiseren als een "geïndividualiseerde" chirurgische benadering. Dit stelt hogere eisen aan de chirurgische capaciteiten en kennis van artsen in klinische omgevingen. Bovendien introduceert het ook meerdere verstorende factoren die de vooruitgang van interventioneel klinisch onderzoek belemmeren.

Daarom hebben we recente onderzoeken grondig beoordeeld om de prognose van glioblastoompatiënten na langdurige resectie te onderzoeken. Het merendeel van de onderzoeken analyseerde de prognostische voordelen van uitgebreide resectie voorbij T1-verbetering vergeleken met bruto totale tumorresectie, terwijl enkele onderzoeken het verschil tussen sublobectomie en bruto totale tumorresectie evalueerden. Er werd ontdekt dat uitgebreide resectie buiten het T1-versterkingsgebied de overleving van glioblastoompatiënten verlengt, waarbij de prognostische voordelen van sub-lobectomie significant uitgesproken blijken en niet geassocieerd zijn met verdere neurologische beschadiging [9]. Eerdere onderzoeken hebben verschillende beperkingen. Ten eerste zijn ze overwegend retrospectief, wat leidt tot problemen met onder meer selectiebias en retrospectieve geheugenbias. Bovendien ontbreekt het in veel van deze onderzoeken aan een evenwichtige controlegroep. Ten tweede hebben factoren zoals een klein aantal patiëntencasussen, een korte follow-uptijd en een slechte kwaliteitscontrole van de follow-up ook bijgedragen aan het lage bewijsniveau [10]. Bovendien is de classificatie voor glioblastoom in 2021 bijgewerkt. Patiënten met gliomen die in deze onderzoeken waren opgenomen, wachten ook op verdere evaluatie om hun diagnose te verduidelijken.

Eerdere onderzoeken naar de correlatie tussen chirurgische resectie en de prognose van glioblastoom waren retrospectief vanwege de afwezigheid van moleculaire pathologie. Intraoperatieve bevroren pathologie kan geen real-time diagnose van glioblastoom bieden. Daarom zijn moleculaire testen cruciaal voor een nauwkeurige stadiëring en diagnose. Volgens de 5e editie van de classificatie voor tumoren van het centrale zenuwstelsel van de Wereldgezondheidsorganisatie hadden patiënten bij wie glioblastoom (IDH-wildtype) was gediagnosticeerd, IDH-wildtype volwassen diffuus glioom, vergezeld van weefselnecrose, vasculaire hyperplasie, TERT-promotermutatie, +7/-10 of amplificatie van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) [17]. TERT-promotermutatie, de meest voorkomende hotspot-mutatie die wordt waargenomen bij glioblastomen, is aanwezig bij bijna 80% van de patiënten met glioblastoommutaties [18]. We hebben een reeks innovatieve onderzoeken uitgevoerd met betrekking tot intraoperatieve, snelle geïntegreerde diagnose van gliomen. Onze werken omvatten een vereenvoudigd geïntegreerd diagnostisch systeem voor menselijke gliomen dat is gebaseerd op een combinatie van IDH, TERT en histopathologie. ②We hebben ook een nauwkeurige methode ontwikkeld voor het detecteren van IDH- en TERT-mutaties door het gebruik van een vergrendeld nucleïnezuuramplificatie-ongevoelig mutatiesysteem, fluorescentiepolymerasekettingreactie (PCR). ③We hebben het DNA-extractieproces geoptimaliseerd en ook de detectiecyclus verkort. ④Het uitvoeren van prospectieve klinische onderzoeken in meerdere centra om de haalbaarheid van intraoperatieve snelle moleculaire tests te verifiëren. Samenvattend maakt onze techniek, door intraoperatieve bevroren pathologie te combineren, een nauwkeurige diagnose mogelijk van glioblastoom (IDH wildtype) met TERT-promotermutaties binnen 35 minuten intraoperatief, met een gevoeligheid en specificiteit van 100,0% vergeleken met postoperatieve sequencinggegevens. Bovendien bleek uit ons eerdere retrospectieve onderzoek dat een hogere mate van chirurgische resectie de prognose van glioblastoom met IDH-wildtype/TERTp-gemuteerd aanzienlijk verbeterde, en dat sub-lobectomie een significanter prognostisch voordeel opleverde.

Daarom zullen we, voortbouwend op eerder werk en kennis in ons vakgebied, een multicenter, prospectieve, gerandomiseerde gecontroleerde studie uitvoeren om de werkzaamheid van sub-lobectomie bij de behandeling van IDH wildtype/TERTp-mutant glioblastoom te evalueren. Onze studie heeft tot doel het bewijsniveau te verbeteren en tegelijkertijd een gestandaardiseerde chirurgische strategie voor glioblastoom vast te stellen.