Sub-lobectomia para Glioblastoma Mutante de Tipo Selvagem IDH e Promotor TERT

O glioblastoma é o tipo mais prevalente e agressivo de tumor cerebral maligno primário [1]. As opções de tratamento são limitadas e muitas vezes incluem ressecção cirúrgica seguida de radioterapia ou terapia de campo elétrico[2]. O prognóstico é muito ruim, com sobrevida livre de progressão mediana de apenas 12 meses e sobrevida global mediana de menos de 18 meses. A taxa de sobrevivência em 5 anos é de apenas 12% [3].

A ressecção cirúrgica é fundamental para o tratamento de pacientes com glioblastoma, e a extensão da ressecção impacta diretamente o prognóstico do paciente [4]. O professor William Stewart Halsted, um cirurgião renomado, defendeu historicamente a ressecção cirúrgica "radical" como meio de controlar tumores [5]. No entanto, a maioria dos neurocirurgiões discordou desta opinião devido à perturbação da função cerebral normal causada por cirurgias extremas. No entanto, em 1928, o professor Walter Dandy relatou cinco pacientes com gliomas submetidos à hemisferectomia direita [6]. Esses pacientes não apresentaram comprometimento neurológico significativo, exceto hemiparesia esquerda. Embora nenhuma complicação grave surja da ressecção completa do hemisfério não dominante, ela também não pareceu melhorar o prognóstico dos pacientes. Apenas um desses cinco pacientes sobreviveu 3,5 anos e, eventualmente, todos faleceram devido a gliomas. Depois disso, a estratégia cirúrgica radical de ampliar a margem de ressecção ao redor dos gliomas foi desafiada, e os neurocirurgiões pretendiam alcançar a ressecção total dos gliomas de imagem, com base no princípio de remoção de tecido tumoral com sinal anormal na ressonância magnética, preservando a função cerebral normal.

Notavelmente, no que diz respeito à remoção cirúrgica completa do glioblastoma, as bordas realçadas em T1 da ressonância magnética foram comumente usadas como critério no passado. No entanto, vários estudos retrospectivos revelam que aumentar a extensão da ressecção cirúrgica melhora significativamente o prognóstico do paciente (sobrevida média de 9,8 a 15,2 meses) [7]. No entanto, um estudo recente realizado retrospectivamente descobriu que a ressecção ao longo da borda T2 FLAIR melhorou ainda mais o prognóstico de pacientes com glioblastoma em comparação com a ressecção ao longo da borda T1 (sobrevivência média de 11,6 a 31,7 meses) [8]. Outro estudo descobriu que a realização de uma sublobectomia em pacientes com glioblastoma poderia melhorar seu prognóstico (sobrevida média de 18,7 a 44,1 meses) em comparação com a ressecção da borda T2 FLAIR, desde que a função cerebral normal não seja afetada [9]. No entanto, continua a haver uma falta de consenso na comunidade académica relativamente à estratégia ideal de ressecção cirúrgica para pacientes com glioblastoma (como borda realçada em T1, borda T2 FLAIR, sublobectomia). Além disso, a heterogeneidade significativa na localização do tumor, tamanho, extensão da infiltração e proximidade anatômica entre diferentes pacientes torna difícil padronizar a ressecção da borda por imagem como uma abordagem cirúrgica “individualizada”. Isto coloca maiores exigências nas capacidades cirúrgicas e no conhecimento dos médicos em ambientes clínicos. Além disso, também introduz múltiplos fatores de confusão que dificultam o avanço da pesquisa clínica intervencionista.

Portanto, revisamos minuciosamente estudos recentes para investigar o prognóstico de pacientes com glioblastoma após ressecção prolongada. A maioria dos estudos analisou os benefícios prognósticos da ressecção estendida além do realce T1 em comparação com a ressecção total bruta do tumor, enquanto alguns estudos avaliaram a diferença entre sublobectomia e ressecção total bruta do tumor. Descobriu-se que a ressecção estendida além da região de realce T1 prolonga a sobrevida de pacientes com glioblastoma, com os benefícios prognósticos da sublobectomia provando ser significativamente pronunciados e não associados a comprometimento neurológico adicional [9]. Estudos anteriores têm várias limitações. Em primeiro lugar, são predominantemente retrospectivos, levando a problemas de viés de seleção e de memória retrospectiva, entre outros fatores. Além disso, muitos destes estudos carecem de um grupo de controle equilibrado. Em segundo lugar, fatores como um pequeno número de casos de pacientes, curto tempo de acompanhamento e baixo controle de qualidade do acompanhamento também contribuíram para o seu baixo nível de evidência [10]. Além disso, a classificação do glioblastoma foi atualizada em 2021. Pacientes com gliomas incluídos nesses estudos também aguardam avaliação adicional para esclarecer seu diagnóstico.

Estudos anteriores sobre a correlação entre ressecção cirúrgica e prognóstico do glioblastoma foram retrospectivos devido à ausência de patologia molecular. A patologia congelada intraoperatória não pode fornecer diagnóstico em tempo real de glioblastoma. Portanto, o teste molecular é crucial para um estadiamento e diagnóstico precisos. De acordo com a 5ª edição da classificação de tumores do sistema nervoso central da Organização Mundial da Saúde, os pacientes diagnosticados com glioblastoma (IDH tipo selvagem) apresentavam glioma difuso adulto de tipo selvagem IDH acompanhado de necrose tecidual, hiperplasia vascular, mutação do promotor TERT, +7/-10 , ou amplificação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) [17]. A mutação do promotor TERT, que é a mutação hotspot mais frequente observada em glioblastomas, está presente em quase 80% dos pacientes com mutações de glioblastoma [18]. Conduzimos uma série de estudos inovadores em relação ao diagnóstico rápido e integrado intraoperatório de gliomas. Nossos trabalhos incluem um sistema de diagnóstico integrado simplificado para gliomas humanos que se baseia em uma combinação de IDH, TERT e histopatologia. ②Também desenvolvemos um método preciso para detectar mutações IDH e TERT através do uso de sistema de mutação refratária de amplificação de ácido nucleico bloqueado, reação em cadeia da polimerase de fluorescência (PCR). ③Otimizamos o processo de extração de DNA e também reduzimos o ciclo de detecção. ④Realização de ensaios clínicos prospectivos e multicêntricos para verificar a viabilidade de testes moleculares rápidos intraoperatórios. Em resumo, através da combinação de patologia congelada intraoperatória, nossa técnica permite o diagnóstico preciso de glioblastoma (IDH tipo selvagem) com mutações no promotor TERT dentro de 35 minutos intraoperatórios, com sensibilidade e especificidade de 100,0% quando comparado com dados de sequenciamento pós-operatório. Além disso, nosso estudo retrospectivo anterior descobriu que um maior grau de ressecção cirúrgica melhorou muito o prognóstico do glioblastoma com IDH tipo selvagem / mutação TERTp, e que a sublobectomia conferiu um benefício prognóstico mais significativo.

Portanto, com base em trabalhos anteriores e conhecimentos em nossa área, conduziremos um ensaio multicêntrico, prospectivo, randomizado e controlado para avaliar a eficácia da sublobectomia no tratamento de glioblastoma IDH de tipo selvagem/mutante TERTp. Nosso estudo visa aumentar o nível de evidência, ao mesmo tempo que estabelece uma estratégia cirúrgica padronizada para glioblastoma.