Sub-lobektomi for IDH Wild-type og TERT Promoter Mutant Glioblastoma

Glioblastom er den mest utbredte og aggressive typen primær malign hjernesvulst[1]. Behandlingsmulighetene er begrenset og inkluderer ofte kirurgisk reseksjon etterfulgt av strålebehandling eller elektrisk feltterapi[2]. Prognosen er svært dårlig, med median progresjonsfri overlevelse på bare 12 måneder og median total overlevelse på mindre enn 18 måneder. 5-års overlevelse er kun 12 % [3].

Kirurgisk reseksjon er grunnleggende for behandling av pasienter med glioblastom, og omfanget av reseksjon påvirker pasientens prognose direkte [4]. Professor William Stewart Halsted, en kjent kirurg, forkjempet historisk "radikal" kirurgisk reseksjon som et middel til å kontrollere svulster [5]. Likevel var flertallet av nevrokirurger uenige i dette synet på grunn av forstyrrelsen av normal hjernefunksjon forårsaket av ekstrem kirurgi. Imidlertid rapporterte professor Walter Dandy i 1928 fem pasienter med gliomer som gjennomgikk høyre hemisfærektomi [6]. Disse pasientene viste ingen signifikant nevrologisk svekkelse bortsett fra venstre hemiparese. Selv om det ikke oppstår alvorlige komplikasjoner ved fullstendig reseksjon av den ikke-dominante halvkulen, så det heller ikke ut til å forbedre pasientenes prognose. Bare én av disse fem pasientene overlevde i 3,5 år, og til slutt døde alle på grunn av gliomer. Etter dette ble den radikale kirurgiske strategien med å forstørre reseksjonsmarginen rundt gliomer utfordret, og nevrokirurger hadde som mål å oppnå total reseksjon av bildegliomer, basert på prinsippet om å fjerne tumorvev med unormalt signal på MR og samtidig bevare normal hjernefunksjon.

Spesielt med hensyn til fullstendig kirurgisk fjerning av glioblastom, ble de T1-forsterkede grensene for MR-avbildning ofte brukt som et kriterium tidligere. Imidlertid avslører ulike retrospektive studier at økt omfang av kirurgisk reseksjon forbedrer pasientens prognose betydelig (median overlevelse fra 9,8 til 15,2 måneder) [7]. En fersk studie utført retrospektivt oppdaget imidlertid at reseksjon langs T2 FLAIR-grensen fremmet prognosen for pasienter med glioblastom ytterligere sammenlignet med reseksjon langs den T1-forsterkende grensen (median overlevelse fra 11,6 til 31,7 måneder) [8]. En annen studie oppdaget at å utføre en sub-lobektomi på glioblastompasienter kunne forbedre prognosen deres (median overlevelse fra 18,7 til 44,1 måneder) sammenlignet med T2 FLAIR-kantreseksjon, så lenge normal hjernefunksjon ikke påvirkes [9]. Ikke desto mindre er det fortsatt mangel på konsensus i det akademiske miljøet angående den optimale kirurgiske reseksjonsstrategien for glioblastompasienter (som T1-forsterkende grense, T2 FLAIR-kant, sub-lobektomi). I tillegg gjør den betydelige heterogeniteten i tumorlokalisering, størrelse, infiltrasjonsutbredelse og anatomisk nærhet på tvers av forskjellige pasienter det vanskelig å standardisere avbildningsgrensereseksjon som en "individualisert" kirurgisk tilnærming. Dette stiller større krav til kirurgiske evner og kunnskap til klinikere i kliniske omgivelser. Videre introduserer den også flere forvirrende faktorer som hindrer utviklingen av intervensjonell klinisk forskning.

Derfor har vi grundig gjennomgått nyere studier for å undersøke prognosen til glioblastompasienter etter utvidet reseksjon. Flertallet av studiene analyserte de prognostiske fordelene ved utvidet reseksjon utover T1-forsterkning sammenlignet med total tumorreseksjon, mens noen få studier evaluerte forskjellen mellom sub-lobektomi og total tumorreseksjon. Forlenget reseksjon utover T1-forsterkningsregionen ble oppdaget for å forlenge overlevelsen til glioblastompasienter, med de prognostiske fordelene ved sub-lobektomi som viste seg å være betydelig uttalt og ikke assosiert med ytterligere nevrologisk svekkelse [9]. Tidligere studier har flere begrensninger. For det første er de overveiende retrospektive, noe som fører til problemer med seleksjonsskjevhet og retrospektiv minneskjevhet, blant andre faktorer. Videre mangler mange av disse studiene en balansert kontrollgruppe. For det andre har faktorer som et lite antall pasienttilfeller, kort oppfølgingstid og dårlig kvalitetskontroll av oppfølgingen også bidratt til deres lave evidensnivå [10]. Videre ble klassifiseringen for glioblastom oppdatert i 2021. Pasienter med gliomer som ble inkludert i disse studiene avventer også videre evaluering for å avklare diagnosen.

Tidligere studier på korrelasjonen mellom kirurgisk reseksjon og prognose for glioblastom var retrospektive på grunn av fravær av molekylær patologi. Intraoperativ frossen patologi kan ikke gi sanntidsdiagnose av glioblastom. Derfor er molekylær testing avgjørende for nøyaktig iscenesettelse og diagnose. I følge den 5. utgaven av Verdens helseorganisasjons svulsterklassifisering i sentralnervesystemet, hadde pasienter diagnostisert med glioblastom (IDH villtype) IDH villtype voksent gliom ledsaget av vevsnekrose, vaskulær hyperplasi, TERT-promotermutasjon, +7/-10 , eller amplifikasjon av epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) [17]. TERT-promotermutasjon, som er den hyppigste hotspot-mutasjonen som er observert i glioblastomer, er tilstede hos nesten 80 % av pasientene med glioblastommutasjoner [18]. Vi har utført en rekke innovative studier angående intraoperativ rask integrert diagnose av gliomer. Arbeidene våre inkluderer ①forenklet integrert diagnostisk system for humane gliomer som er basert på en kombinasjon av IDH, TERT og histopatologi. ②Vi har også utviklet en nøyaktig metode for å detektere IDH- og TERT-mutasjoner ved bruk av låst nukleinsyre-amplifikasjon refraktær mutasjonssystem fluorescenspolymerasekjedereaksjon (PCR). ③Vi har optimalisert DNA-ekstraksjonsprosessen og redusert deteksjonssyklusen også. ④ Gjennomføring av multisenter, prospektive kliniske studier for å verifisere gjennomførbarheten av intraoperativ rask molekylær testing. Oppsummert, gjennom å kombinere intraoperativ frossen patologi, tillater vår teknikk presis diagnose av glioblastom (IDH villtype) med TERT-promotermutasjoner innen 35 minutter intraoperativt, med en sensitivitet og spesifisitet på 100,0 % sammenlignet med postoperative sekvenseringsdata. Videre fant vår tidligere retrospektive studie at en høyere grad av kirurgisk reseksjon i stor grad forbedret prognosen for glioblastom med IDH villtype/TERTp-mutert, og at sub-lobektomi ga en mer signifikant prognostisk fordel.

Derfor, basert på tidligere arbeid og kunnskap innen vårt felt, vil vi gjennomføre en multisenter, prospektiv, randomisert kontrollert studie for å evaluere effekten av sub-lobektomi i behandlingen av IDH villtype/TERTp-mutant glioblastom. Vår studie tar sikte på å øke bevisnivået, samtidig som vi etablerer en standardisert kirurgisk strategi for glioblastom.