分散型 N=1 研究: ダパグリフロジンに対する個人の治療反応を評価するための実現可能なアプローチ。 (@HOME)

理論的根拠:

持続的なアルブミン尿の増加は、糖尿病の有無にかかわらず、進行性腎疾患および心血管疾患の強力なリスク マーカーです。 薬理学的介入または食事療法による治療の最初の数か月間におけるアルブミン尿減少の程度は、長期 (3 ～ 4 年間) の腎臓または心臓血管の保護の程度と相関します。 尿中アルブミン排泄を減少させるために利用可能なさまざまな治療にもかかわらず、多くの患者では残留アルブミン尿が持続します。 一部の患者における高残存アルブミン尿は、現在の治療法（つまり、ACE阻害剤またはアンジオテンシン受容体遮断薬）に対する反応が最適ではないことによって少なくとも部分的に説明されます。

ダパグリフロジンはナトリウム-グルコース輸送阻害剤であり、近位尿細管におけるグルコースの再吸収を阻害します。 これは、2 型糖尿病患者の空腹時血漿グルコースと HbA1c の低下につながります。 さらに、ダパグリフロジンの投与は、血圧および体重の減少、および利尿効果を示唆するヘマトクリットの増加を引き起こします。 以前の研究でも、2 型糖尿病患者におけるダパグリフロジンのアルブミン尿低下効果が実証されています。

ダパグリフロジンは集団レベルで腎機能低下の進行を著しく遅らせます（そして心血管転帰を減少させます）が、ランダム化並行グループ試験では、個々の患者間でダパグリフロジンに対する反応に顕著なばらつきがあることが示唆されています。 設計上、ランダム化並行群間プラセボ対照臨床試験は、集団レベルで新しい介入の有効性をテストしますが、個人に対する薬剤の有効性を評価するものではありません。 患者間に反応にはばらつきがありますが、並行グループ試験では、このばらつきが薬物反応の真のばらつきなのか、それとも測定値や時間的ランダムばらつきなのかを結論付けることはできません。 したがって、個々の薬物反応を確認するために、反復投与によるクロスオーバー試験（つまり、一連の N=1 試験）を提案します。 この設計により、特に個人レベルでの薬の有効性と安全性の評価が可能になります。

目的:

• 主要: 尿中アルブミン対クレアチニン比 (UACR) における SGTL2 阻害剤ダパグリフロジンに対する個人の反応を判定するため
• 二次的：収縮期血圧、体重、eGFR、空腹時血漿グルコースにおけるSGLT2阻害剤ダパグリフロジンに対する個人の反応を判定する。

研究デザイン:

ランダム化プラセボ対照二重盲検クロスオーバー N=1 試験。 資格のある参加者は審査に招待されます。 スクリーニング来院後、適格な患者は、ダパグリフロジンによる1週間の治療を2期間、プラセボによる1週間の治療を2期間、ランダムな順序で行い、1週間の休薬期間からなるクロスオーバー研究にランダムに割り当てられます。クロスオーバー効果を避けるために、すべての治療期間の間に。 患者がダパグリフロジン 10 mg に曝露された以前の研究に基づくと、UACR、血圧、体重、eGFR、血漿グルコースに対するダパグリフロジンの効果は 1 週間後に完全に現れ、薬物中止の 4 日後にベースラインに戻りました。 したがって、1週間の治療とそれに続く1週間の洗い流しは、治療効果を検出するのに十分であると考えられます。

調査対象母集団：

UACR >20 mg/g (2.26 mg/mmol) を有し、一次医療または二次医療で治療を受けている 2 型糖尿病の成人男性および女性患者。 被験者は、一般開業医の診療およびアルメロのジーケンハウスグループ トゥウェンテ内科の外来クリニックを通じて募集されます。

介入：

ダパグリフロジン 10 mg/日

参加、利益、グループの関連性に関連する負担とリスクの性質と範囲:

ダパグリフロジンの有効性と安全性は、25,000 人以上の 2 型糖尿病患者を対象とした複数の並行ランダム化比較試験で確立されています。 最も頻繁に報告される副作用は、尿路感染症と生殖器感染症です。 ダパグリフロジンは、スルホニル尿素誘導体やインスリンとは異なり、体重を減少させます。

参加者は外来診療所を 3 回（つまり、スクリーニング訪問、2 回目の訪問、研究終了訪問）訪れ、自宅で体重と血圧を記録し、自宅で血液と尿を採取する必要があります。

血圧と体重は、参加者が自宅で携帯用デバイス (それぞれ Withings BPM Connect と Withings Body+) を使用して測定します。 参加者は血圧と体重を1日1回、それぞれ合計28日間と40日間測定します。 毛細管血液は、参加者が自宅で BD Microtainer® Contact-Activated Lancet を使用してサンプリングします (1 日 1 回、合計 22 日間)。 血液は、指を刺して採取した毛細管血を収集するように設計された Hem-Col® デバイスを使用して収集されます。 患者に採血手順に慣れてもらうため、2 回目の訪問時に訓練を受けた検査技師の監督の下、まず研究施設で毛細管血液サンプルを採取します。 毛細管血の臨床化学評価を静脈血サンプルで測定された評価と比較するために、2 回目の来院時に静脈血サンプルも採取されます (NL70447.100.19)。 参加者は自宅で指を刺して血液サンプルを採取し、そのサンプルを研究室に送るよう求められます。 参加者は、小さなチューブに分散して尿を収集できる PeeSpot® デバイス (合計 40 日間、1 日 1 回) を介して朝一番の排尿サンプルを収集します。 尿管と血液サンプルは普通郵便で検査機関に送られます。 他の侵襲的な測定は実行されません。

N=1 研究の利点は、介入の有効性が実際の参加者に対して精査されることです。 ダパグリフロジンは現在オランダで販売されており、eGFRが45 mL/分/1.73m2を超える2型糖尿病の患者に推奨されています。 ダパグリフロジンに対して満足のいく反応を示し、その特徴が臨床現場でダパグリフロジンを処方できる基準を満たす患者には、研究後にダパグリフロジンの投与が提案される。 ダパグリフロジンの適応は、近い将来、eGFR 25～45 mL/min/1.73m2 の患者にも拡大されることが予想されます。 これが起こった場合、これらの患者は実際には適応症に従って治療することもできます。

参加者の予想される時間は、自宅での測定を含めて 20 時間です。 参加者は、スクリーニング、ランダム化、および研究終了時の訪問のために外来診療所を訪れるための旅費の払い戻しを受けます。 この研究中、参加者はクリニックでの他の疾患の治療を優先されません。 この研究への参加は自由意志に基づいています。 参加者は、研究終了時に体重計と血圧測定器を保管していただくことができます。