Estudio descentralizado N = 1: un enfoque viable para evaluar la respuesta al tratamiento individual con dapagliflozina. (@HOME)

Razón fundamental:

El aumento persistente de la albuminuria es un fuerte marcador de riesgo de enfermedad renal progresiva y enfermedad cardiovascular en pacientes con o sin diabetes. El grado de reducción de la albuminuria en los primeros meses de tratamiento con intervención farmacológica o dietética se correlaciona con el grado de protección renal o cardiovascular a largo plazo (3 a 4 años). A pesar de los diversos tratamientos disponibles para disminuir la excreción urinaria de albúmina, la albuminuria residual persiste en muchos pacientes. La alta albuminuria residual en una proporción de pacientes se explica, al menos en parte, por una respuesta subóptima a los tratamientos actuales (es decir, inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina).

Dapagliflozina es un inhibidor del transporte de sodio-glucosa e inhibe la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal. Esto conduce a una disminución de la glucosa plasmática en ayunas y de la HbA1c en pacientes con diabetes tipo 2. Además, la administración de dapagliflozina provoca una disminución de la presión arterial y del peso corporal y un aumento del hematocrito, lo que sugiere un efecto diurético. Estudios anteriores también han demostrado los efectos reductores de la albuminuria de dapagliflozina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Aunque la dapagliflozina ralentiza notablemente la progresión del deterioro de la función renal (y reduce los resultados cardiovasculares) a nivel poblacional, los ensayos aleatorios de grupos paralelos han sugerido una marcada variación en la respuesta a la dapagliflozina entre pacientes individuales. Por diseño, los ensayos clínicos aleatorios controlados con placebo de grupos paralelos prueban la eficacia de nuevas intervenciones a nivel poblacional pero no evalúan la eficacia de un fármaco para el individuo. Aunque existe variación en la respuesta entre pacientes, el ensayo de grupos paralelos no permite sacar conclusiones sobre si esta variación es una variación real en la respuesta al fármaco, o una medición o una variación aleatoria temporal. Por lo tanto, proponemos un ensayo cruzado con administración repetida (es decir, una serie de N = 1 ensayos) para determinar la respuesta individual al fármaco. Este diseño permite específicamente la evaluación de la eficacia y seguridad de los medicamentos a nivel individual.

Objetivos:

• Primario: determinar la respuesta individual al inhibidor de SGTL2 dapagliflozina en la relación albúmina-creatinina en orina (UACR)
• Secundario: Para determinar la respuesta individual al inhibidor de SGLT2 dapagliflozina en: presión arterial sistólica, peso corporal, TFGe, glucosa plasmática en ayunas.

Diseño del estudio:

Ensayo cruzado, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, N = 1. Se invitará a los participantes elegibles a una evaluación. Después de una visita de selección, los pacientes elegibles serán asignados aleatoriamente a un estudio cruzado que constará de dos períodos de tratamiento de 1 semana con dapagliflozina y dos períodos de tratamiento de 1 semana con placebo en orden aleatorio con un período de lavado de 1 semana. entre cada período de tratamiento para evitar efectos cruzados. Según un estudio previo en el que los pacientes estuvieron expuestos a 10 mg de dapagliflozina, los efectos de dapagliflozina sobre la UACR, la presión arterial, el peso corporal, la TFGe y la glucosa plasmática estuvieron completamente presentes después de 1 semana y regresaron a los valores iniciales 4 días después de la interrupción del fármaco. Por lo tanto, un tratamiento de 1 semana seguido de un lavado de 1 semana se considera suficiente para detectar los efectos del tratamiento.

Población de estudio:

Pacientes adultos masculinos y femeninos con UACR >20 mg/g (2,26 mg/mmol) con diabetes mellitus tipo 2 tratados en atención primaria o secundaria. Los sujetos serán reclutados a través de consultas de médicos generales y a través de la clínica ambulatoria del Departamento de Medicina Interna de Ziekenhuisgroep Twente, Almelo.

Intervención:

Dapagliflozina 10 mg/día

Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, el beneficio y la relación con el grupo:

La eficacia y seguridad de dapagliflozina se establecen en múltiples ensayos controlados aleatorios paralelos en los que participaron más de 25.000 pacientes con diabetes tipo 2. Las infecciones del tracto urinario y las infecciones genitales son los efectos secundarios notificados con más frecuencia. Dapagliflozina reduce el peso corporal a diferencia de los derivados de sulfonilurea y la insulina.

Los participantes visitan la clínica ambulatoria en tres ocasiones (es decir, una visita de selección, una segunda visita y una visita de final del estudio) y deben registrar el peso corporal y la presión arterial en casa y recolectar sangre y orina en casa.

Los participantes miden la presión arterial y el peso corporal en casa utilizando dispositivos ambulantes (Withings BPM Connect y Withings Body+, respectivamente). Los participantes midieron su presión arterial y peso corporal una vez al día durante 28 y 40 días en total, respectivamente. Los participantes tomarán muestras de sangre capilar en casa utilizando una lanceta activada por contacto BD Microtainer® (una vez al día durante 22 días en total). La sangre se recolecta con el dispositivo Hem-Col®, que está diseñado para recolectar sangre capilar extraída con un pinchazo en el dedo. Para que los pacientes se sientan cómodos con los procedimientos de recolección de sangre, primero recolectan una muestra de sangre capilar en el sitio del estudio durante la segunda visita bajo la supervisión de técnicos de laboratorio capacitados. También se tomará una muestra de sangre venosa durante la segunda visita para comparar las evaluaciones de química clínica en sangre capilar con las medidas en muestras de sangre venosa (NL70447.100.19). Se pedirá a los participantes que extraigan muestras de sangre en casa mediante un pinchazo en el dedo y las envíen al laboratorio. Los participantes recolectarán muestras de orina de la primera mañana a través del dispositivo PeeSpot® (una vez al día durante 40 días en total) que permite la recolección de orina descentralizada en un tubo pequeño. Los tubos de orina y las muestras de sangre se enviarán por correo ordinario al laboratorio. No se ejecutarán otras mediciones invasivas.

La ventaja de un estudio N=1 es que la eficacia de la intervención se examina para el participante real. La dapagliflozina se comercializa actualmente en los Países Bajos y se recomienda en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y TFGe > 45 ml/min/1,73 m2. A los pacientes que muestren una respuesta satisfactoria a dapagliflozina y cuyas características cumplan los criterios según los cuales se puede prescribir dapagliflozina en la práctica clínica se les ofrece recibir dapagliflozina después del estudio. Se espera que la indicación de dapagliflozina se amplíe a pacientes con eGFR de 25-45 ml/min/1,73 m2 en un futuro próximo. Si esto ocurre, estos pacientes también pueden ser tratados en la práctica.

La inversión de tiempo prevista para los participantes es de 20 horas, incluidas las mediciones en casa. Los participantes reciben la restitución de los costos de viaje para visitar la clínica ambulatoria para la visita de selección, aleatorización y finalización del estudio. Los participantes no reciben prioridad en el tratamiento de otras enfermedades en la clínica durante este estudio. La participación en este estudio se realiza sobre la base del libre albedrío. Los participantes pueden quedarse con la báscula de peso corporal y el dispositivo de presión arterial al final del estudio.