Zdecentralizowane badanie N=1: wykonalne podejście do oceny indywidualnej odpowiedzi na leczenie dapagliflozyną. (@HOME)

Racjonalne uzasadnienie:

Utrzymująca się zwiększona albuminuria jest silnym markerem ryzyka postępującej choroby nerek i chorób układu krążenia u pacjentów z cukrzycą lub bez cukrzycy. Stopień redukcji albuminurii w pierwszych miesiącach leczenia farmakologicznego lub dietetycznego koreluje ze stopniem długotrwałej (3–4 lata) ochrony nerek lub układu krążenia. Pomimo różnych dostępnych metod leczenia zmniejszających wydalanie albumin z moczem, u wielu pacjentów utrzymuje się albuminuria resztkowa. Wysoką resztkową albuminurię u części pacjentów można przynajmniej częściowo wytłumaczyć suboptymalną odpowiedzią na obecne leczenie (tj. inhibitor ACE lub blokery receptora angiotensyny).

Dapagliflozyna jest inhibitorem transportu sodu i glukozy, hamującym wchłanianie zwrotne glukozy w kanaliku proksymalnym. Prowadzi to do zmniejszenia stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA1c u pacjentów z cukrzycą typu 2. Ponadto podawanie dapagliflozyny powoduje obniżenie ciśnienia krwi i masy ciała oraz wzrost hematokrytu sugerujący działanie moczopędne. Wcześniejsze badania wykazały również działanie dapagliflozyny zmniejszające albuminurię u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Chociaż dapagliflozyna znacząco spowalnia postęp pogorszenia czynności nerek (i zmniejsza ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych) na poziomie populacji, randomizowane badania w grupach równoległych sugerują wyraźne różnice w odpowiedzi na dapagliflozynę pomiędzy poszczególnymi pacjentami. Z założenia randomizowane, kontrolowane placebo badania kliniczne w grupach równoległych sprawdzają skuteczność nowych interwencji na poziomie populacji, ale nie oceniają skuteczności leku w przypadku jednostki. Chociaż istnieją różnice w odpowiedzi pomiędzy pacjentami, badanie w grupach równoległych nie pozwala na wyciągnięcie wniosków, czy ta zmiana jest prawdziwą zmianą w odpowiedzi na lek, czy też pomiarem lub czasową zmiennością losową. Dlatego proponujemy badanie krzyżowe z wielokrotnym podawaniem (tj. serię badań N=1) w celu ustalenia indywidualnej odpowiedzi na lek. Konstrukcja ta pozwala w szczególności na ocenę skuteczności i bezpieczeństwa leku na poziomie indywidualnym.

Cele:

• Podstawowy: określenie indywidualnej odpowiedzi na inhibitor SGTL2, dapagliflozynę, w stosunku albuminy do kreatyniny w moczu (UACR)
• Wtórne: Aby określić indywidualną odpowiedź na inhibitor SGLT2 dapagliflozynę w zakresie: skurczowego ciśnienia krwi, masy ciała, eGFR, glukozy w osoczu na czczo

Projekt badania:

Randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie ślepe badanie krzyżowe N=1. Kwalifikujący się uczestnicy zostaną zaproszeni na projekcję. Po wizycie przesiewowej kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni do badania typu cross-over składającego się z dwóch okresów tygodniowego leczenia dapagliflozyną i dwóch okresów tygodniowego leczenia placebo w losowej kolejności z tygodniowym okresem wypłukania pomiędzy każdym okresem leczenia, aby uniknąć efektów krzyżowych. Na podstawie wcześniejszego badania, w którym pacjenci otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg, stwierdzono, że wpływ dapagliflozyny na UACR, ciśnienie krwi, masę ciała, eGFR i stężenie glukozy w osoczu był w pełni obecny po 1 tygodniu i powrócił do wartości wyjściowych 4 dni po odstawieniu leku. Dlatego też uważa się, że 1-tygodniowe leczenie, po którym następuje 1-tygodniowy okres wymywania, jest wystarczające do wykrycia efektów leczenia.

Badana populacja:

Dorośli pacjenci płci męskiej i żeńskiej z UACR >20 mg/g (2,26 mg/mmol) z cukrzycą typu 2, leczeni w ramach podstawowej lub specjalistycznej opieki zdrowotnej. Uczestnicy będą rekrutowani za pośrednictwem przychodni lekarzy pierwszego kontaktu oraz przychodni oddziału chorób wewnętrznych Ziekenhuisgroep Twente w Almelo.

Interwencja:

Dapagliflozyna 10 mg/dzień

Charakter i zakres obciążeń i ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyściami i powiązaniem z grupą:

Skuteczność i bezpieczeństwo dapagliflozyny ustalono w wielu równoległych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem ponad 25 000 pacjentów z cukrzycą typu 2. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zakażenia dróg moczowych i zakażenia narządów płciowych. Dapagliflozyna zmniejsza masę ciała w przeciwieństwie do pochodnych sulfonylomocznika i insuliny.

Uczestnicy trzykrotnie zgłaszają się do przychodni (tj. wizyta przesiewowa, druga wizyta i wizyta na zakończenie badania) i muszą rejestrować masę ciała i ciśnienie krwi w domu oraz pobierać krew i mocz w domu.

Ciśnienie krwi i masę ciała uczestnicy mierzą w domu za pomocą urządzeń ambulatoryjnych (odpowiednio Withings BPM Connect i Withings Body+). Uczestnicy mierzą ciśnienie krwi i masę ciała raz dziennie, łącznie odpowiednio przez 28 i 40 dni. Próbki krwi włośniczkowej będą pobierane w domu przez uczestników przy użyciu lancetu aktywowanego kontaktowo BD Microtainer® (łącznie raz dziennie przez 22 dni). Krew pobierana jest za pomocą urządzenia Hem-Col®, które przeznaczone jest do pobierania krwi włośniczkowej pobieranej z ukłucia palca. Aby zapewnić pacjentowi komfort podczas pobierania krwi, podczas drugiej wizyty najpierw pobierają próbkę krwi włośniczkowej w miejscu badania, pod nadzorem przeszkolonych techników laboratoryjnych. Podczas drugiej wizyty zostanie również pobrana próbka krwi żylnej w celu porównania oceny chemii klinicznej krwi włośniczkowej z oceną zmierzoną w próbkach krwi żylnej (NL70447.100.19). Uczestnicy zostaną poproszeni o pobranie próbek krwi w domu przez ukłucie palca i przesłanie ich do laboratorium. Uczestnicy będą pobierać próbki moczu z pierwszej porannej mikcji za pomocą urządzenia PeeSpot® (raz dziennie przez łącznie 40 dni), co umożliwia zdecentralizowane pobieranie moczu do małej probówki. Probówki na mocz i próbki krwi zostaną przesłane do laboratorium pocztą. Nie będą wykonywane żadne inne inwazyjne pomiary.

Zaletą badania N=1 jest to, że skuteczność interwencji jest weryfikowana pod kątem rzeczywistego uczestnika. Dapagliflozyna jest obecnie dostępna na rynku w Holandii i zalecana pacjentom z cukrzycą typu 2 i eGFR > 45 ml/min/1,73 m2. Pacjentom, którzy wykazują zadowalającą odpowiedź na dapagliflozynę i których charakterystyka spełnia kryteria dopuszczające przepisywanie dapagliflozyny w praktyce klinicznej, po zakończeniu badania proponuje się leczenie dapagliflozyną. Oczekuje się, że w najbliższej przyszłości wskazanie do stosowania dapagliflozyny zostanie poszerzone o pacjentów z eGFR 25–45 ml/min/1,73 m2. Jeżeli tak się stanie, w praktyce tych pacjentów można również leczyć zgodnie z zaleceniami.

Przewidywany czas inwestycji uczestników to 20 godzin, wliczając pomiary w domu. Uczestnicy otrzymują zwrot kosztów podróży do przychodni w celu przeprowadzenia badań przesiewowych, randomizacji i wizyty na zakończenie badania. Podczas tego badania uczestnicy nie mają pierwszeństwa w leczeniu innych chorób w klinice. Udział w tym badaniu odbywa się na zasadzie dobrowolności. Po zakończeniu badania uczestnicy mogą zachować wagę ciała i ciśnieniomierz.