Desentralisert N=1 studie: En gjennomførbar tilnærming til å evaluere individuell terapirespons på Dapagliflozin. (@HOME)

Begrunnelse:

Vedvarende økt albuminuri er en sterk risikomarkør for progressiv nyresykdom og kardiovaskulær sykdom hos pasienter med eller uten diabetes. Graden av albuminuri-reduksjon i de første månedene av behandling med farmakologisk eller diettintervensjon korrelerer med graden av langsiktig (3 til 4 år) nyre- eller kardiovaskulær beskyttelse. Til tross for de ulike tilgjengelige behandlingene for å redusere utskillelsen av albumin i urin, vedvarer gjenværende albuminuri hos mange pasienter. Den høye gjenværende albuminurien hos en andel av pasientene er i det minste delvis forklart av suboptimal respons på dagens behandlinger (dvs. ACE-hemmere eller angiotensinreseptorblokkere).

Dapagliflozin er en natrium-glukose transporthemmer og hemmer reabsorpsjonen av glukose i den proksimale tubuli. Dette fører til en reduksjon i fastende plasmaglukose og HbA1c hos pasienter med type 2 diabetes. I tillegg forårsaker administrasjon av dapagliflozin en reduksjon i blodtrykk og kroppsvekt og en økning i hematokrit som tyder på en vanndrivende effekt. Tidligere studier har også vist albuminuri-senkende effekter av dapagliflozin hos pasienter med type 2 diabetes mellitus.

Selv om dapagliflozin markant bremser utviklingen av nedsatt nyrefunksjon (og reduserer kardiovaskulære utfall) på populasjonsnivå, har randomiserte parallelle gruppestudier antydet en markert variasjon i responsen på dapagliflozin mellom individuelle pasienter. Ved design tester randomiserte parallellgruppe placebokontrollerte kliniske studier effekten av nye intervensjoner på populasjonsnivå, men vurderer ikke effekten av et medikament for individet. Selv om det er variasjon i respons mellom pasienter, tillater ikke parallelle gruppeforsøk konklusjoner om denne variasjonen er en sann variasjon i medikamentrespons, eller måling eller tidsmessig tilfeldig variasjon. Vi foreslår derfor en kryssforsøk med gjentatt administrering (dvs. en serie med N=1 forsøk) for å fastslå den individuelle medikamentresponsen. Dette designet tillater spesifikt vurdering av medikamentets effektivitet og sikkerhet på individuelt nivå.

Mål:

• Primær: For å bestemme den individuelle responsen på SGTL2-hemmeren dapagliflozin i urin albumin-til-kreatinin ratio (UACR)
• Sekundært: For å bestemme den individuelle responsen på SGLT2-hemmeren dapagliflozin i: systolisk blodtrykk, kroppsvekt, eGFR, fastende plasmaglukose

Studere design:

Randomisert placebokontrollert dobbeltblind cross-over N=1 studie. Kvalifiserte deltakere vil bli invitert til visning. Etter et screeningbesøk vil kvalifiserte pasienter bli tilfeldig tildelt en cross-over-studie bestående av to perioder med 1 ukes behandling med dapagliflozin og to perioder med 1 ukes behandling med placebo i tilfeldig rekkefølge med 1 ukes utvaskingsperiode mellom hver behandlingsperiode for å unngå krysseffekter. Basert på en tidligere studie hvor pasienter ble eksponert for dapagliflozin 10 mg, var effekten av dapagliflozin på UACR, blodtrykk, kroppsvekt, eGFR og plasmaglukose fullt tilstede etter 1 uke og returnerte til baseline 4 dager etter seponering av legemidlet. Derfor anses en 1 ukes behandling etterfulgt av 1 ukes utvasking som tilstrekkelig for å oppdage behandlingseffekter.

Studiepopulasjon:

Voksne mannlige og kvinnelige pasienter med UACR >20 mg/g (2,26 mg/mmol) med type 2 diabetes mellitus behandlet i primær eller sekundær helsetjeneste. Emner vil bli rekruttert via allmennlegepraksis og via poliklinikken til Institutt for indremedisin i Ziekenhuisgroep Twente, Almelo.

Innblanding:

Dapagliflozin 10 mg/dag

Arten og omfanget av byrden og risikoen knyttet til deltakelse, nytte og gruppetilknytning:

Effekten og sikkerheten til dapagliflozin er etablert i flere parallelle randomiserte kontrollerte studier som involverer mer enn 25 000 pasienter med type 2 diabetes. Urinveisinfeksjoner og kjønnsinfeksjoner er de hyppigst rapporterte bivirkningene. Dapagliflozin reduserer kroppsvekten i motsetning til sulfonylureaderivater og insulin.

Deltakerne besøker poliklinikken ved tre anledninger (dvs. et screeningbesøk, et nytt besøk og slutten av studiebesøket) og må registrere kroppsvekt og blodtrykk hjemme og samle inn blod og urin hjemme.

Blodtrykk og kroppsvekt måles hjemme av deltakerne ved hjelp av ambulante apparater (henholdsvis Withings BPM Connect og Withings Body+). Deltakerne måler blodtrykket og kroppsvekten en gang daglig på henholdsvis 28 og 40 dager totalt. Kapillærblod vil bli tatt prøver hjemme av deltakerne som bruker en BD Microtainer® kontaktaktivert lansett (en gang daglig på totalt 22 dager). Blod samles med Hem-Col®-enheten, som er designet for å samle opp kapillærblod tatt med et fingerstikk. For å gjøre pasientene komfortable med blodinnsamlingsprosedyrene, samler de først en kapillærblodprøve på studiestedet under det andre besøket under tilsyn av trente laboratorieteknikere. Det vil også bli tatt en venøs blodprøve ved det andre besøket for å sammenligne de kliniske kjemivurderingene i kapillærblod med de målt i venøse blodprøver (NL70447.100.19). Deltakerne vil bli bedt om å ta blodprøver hjemme ved et fingerstikk og sende prøvene til laboratoriet. Deltakerne vil samle urinprøver fra første morgen gjennom PeeSpot®-enheten (en gang daglig på totalt 40 dager) som muliggjør desentralisert urininnsamling i et lite rør. Urinrørene og blodprøvene vil bli sendt med vanlig post til laboratoriet. Ingen andre invasive målinger vil bli utført.

Fordelen med en N=1 studie er at effektiviteten av intervensjonen vurderes for den faktiske deltakeren. Dapagliflozin markedsføres for tiden i Nederland og anbefales til pasienter med type 2 diabetes mellitus og eGFR>45 ml/min/1,73 m2. Pasienter som viser tilfredsstillende respons på dapagliflozin og hvis egenskaper oppfyller kriteriene for at dapagliflozin kan forskrives i klinisk praksis, tilbys å få dapagliflozin etter studien. Det forventes at indikasjonen for dapagliflozin vil bli utvidet til pasienter med eGFR 25-45 ml/min/1,73 m2 i nær fremtid. Dersom dette skjer, kan disse pasientene også behandles on-label i praksis.

Forventet tidsinvestering for deltakerne er 20 timer, inkludert målinger hjemme. Deltakerne får refundert reisekostnader for å besøke poliklinikken for screening, randomisering og avslutning av studiebesøk. Deltakerne får ingen prioritet i behandling av andre sykdommer i klinikken under denne studien. Deltakelse i denne studien er basert på fri vilje. Deltakerne kan beholde kroppsvektskalaen og blodtrykksapparatet på slutten av studien.