Studio decentralizzato N=1: un approccio fattibile per valutare la risposta terapeutica individuale a dapagliflozin. (@HOME)

Fondamento logico:

L’aumento persistente dell’albuminuria è un forte indicatore di rischio per la malattia renale progressiva e la malattia cardiovascolare in pazienti con o senza diabete. Il grado di riduzione dell’albuminuria nei primi mesi di trattamento con intervento farmacologico o dietetico è correlato al grado di protezione renale o cardiovascolare a lungo termine (3-4 anni). Nonostante i vari trattamenti disponibili per ridurre l’escrezione urinaria di albumina, in molti pazienti persiste albuminuria residua. L’elevata albuminuria residua in una percentuale di pazienti è almeno in parte spiegata dalla risposta non ottimale agli attuali trattamenti (ad esempio, ACE inibitori o bloccanti del recettore dell’angiotensina).

Dapagliflozin è un inibitore del trasporto del sodio-glucosio e inibisce il riassorbimento del glucosio nel tubulo prossimale. Ciò porta ad una diminuzione della glicemia a digiuno e dell’HbA1c nei pazienti con diabete di tipo 2. Inoltre, la somministrazione di dapagliflozin provoca una diminuzione della pressione sanguigna e del peso corporeo e un aumento dell’ematocrito indicativo di un effetto diuretico. Studi precedenti hanno anche dimostrato gli effetti di riduzione dell’albuminuria di dapagliflozin in pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Sebbene dapagliflozin rallenti notevolmente la progressione del declino della funzionalità renale (e riduca gli esiti cardiovascolari) a livello di popolazione, studi randomizzati a gruppi paralleli hanno suggerito una marcata variazione nella risposta a dapagliflozin tra i singoli pazienti. In base alla progettazione, studi clinici randomizzati a gruppi paralleli controllati con placebo testano l'efficacia di nuovi interventi a livello di popolazione ma non valutano l'efficacia di un farmaco per il singolo individuo. Sebbene esista una variazione nella risposta tra i pazienti, lo studio a gruppi paralleli non consente di concludere se questa variazione sia una vera variazione nella risposta al farmaco, o una misurazione o una variazione casuale temporale. Proponiamo quindi uno studio incrociato con somministrazioni ripetute (cioè una serie di studi N = 1) per accertare la risposta individuale al farmaco. Questo disegno consente specificamente la valutazione dell’efficacia e della sicurezza del farmaco a livello individuale.

Obiettivi:

• Primario: determinare la risposta individuale all’inibitore SGTL2 dapagliflozin nel rapporto albumina/creatinina nelle urine (UACR)
• Secondario: per determinare la risposta individuale all’inibitore SGLT2 dapagliflozin in: pressione arteriosa sistolica, peso corporeo, eGFR, glicemia a digiuno

Progettazione dello studio:

Studio randomizzato cross-over in doppio cieco controllato con placebo N=1. I partecipanti idonei saranno invitati allo screening. Dopo una visita di screening, i pazienti idonei verranno assegnati in modo casuale a uno studio crossover consistente in due periodi di trattamento di 1 settimana con dapagliflozin e due periodi di trattamento di 1 settimana con placebo in ordine casuale con un periodo di wash-out di 1 settimana. tra ciascun periodo di trattamento per evitare effetti incrociati. Sulla base di uno studio precedente in cui i pazienti erano stati esposti a dapagliflozin 10 mg, gli effetti di dapagliflozin su UACR, pressione arteriosa, peso corporeo, eGFR e glucosio plasmatico erano pienamente presenti dopo 1 settimana e tornavano ai valori basali 4 giorni dopo la sospensione del farmaco. Pertanto, un trattamento di 1 settimana seguito da 1 settimana di wash-out è considerato sufficiente per rilevare gli effetti del trattamento.

Popolazione dello studio:

Pazienti adulti di sesso maschile e femminile con UACR >20 mg/g (2,26 mg/mmol) con diabete mellito di tipo 2 trattati nell'assistenza sanitaria primaria o secondaria. I soggetti verranno reclutati tramite gli studi del medico di base e tramite l'ambulatorio del Dipartimento di Medicina Interna dello Ziekenhuisgroep Twente, Almelo.

Intervento:

Dapagliflozin 10 mg/die

Natura e portata degli oneri e dei rischi associati alla partecipazione, ai benefici e al legame con il gruppo:

L’efficacia e la sicurezza di dapagliflozin sono state stabilite in molteplici studi randomizzati controllati paralleli che hanno coinvolto più di 25.000 pazienti con diabete di tipo 2. Le infezioni del tratto urinario e le infezioni genitali sono gli effetti collaterali più frequentemente riportati. Dapagliflozin riduce il peso corporeo a differenza dei derivati ​​della sulfanilurea e dell’insulina.

I partecipanti si recano in ambulatorio in tre occasioni (ovvero, una visita di screening, una seconda visita e una visita di fine studio) e devono registrare il peso corporeo e la pressione sanguigna a casa e raccogliere sangue e urina a casa.

La pressione sanguigna e il peso corporeo vengono misurati a casa dai partecipanti utilizzando dispositivi ambulatoriali (rispettivamente Withings BPM Connect e Withings Body+). I partecipanti misurano la pressione sanguigna e il peso corporeo una volta al giorno rispettivamente per 28 e 40 giorni in totale. Il sangue capillare verrà prelevato a casa dai partecipanti utilizzando una lancetta attivata da contatto BD Microtainer® (una volta al giorno per 22 giorni in totale). Il sangue viene raccolto con il dispositivo Hem-Col®, progettato per raccogliere il sangue capillare prelevato con una puntura sul dito. Per mettere i pazienti a proprio agio con le procedure di raccolta del sangue, raccolgono prima un campione di sangue capillare presso il sito dello studio durante la seconda visita sotto la supervisione di tecnici di laboratorio addestrati. Durante la seconda visita verrà inoltre prelevato un campione di sangue venoso per confrontare le valutazioni chimico-cliniche nel sangue capillare con quelle misurate nei campioni di sangue venoso (NL70447.100.19). Ai partecipanti verrà chiesto di prelevare campioni di sangue a casa mediante una puntura sul dito e inviare i campioni al laboratorio. I partecipanti raccoglieranno i primi campioni di urina del mattino tramite il dispositivo PeeSpot® (una volta al giorno per 40 giorni in totale) che consente la raccolta decentralizzata delle urine in un piccolo tubo. Le provette di urina e i campioni di sangue verranno inviati tramite posta ordinaria al laboratorio. Non verranno eseguite altre misurazioni invasive.

Il vantaggio di uno studio N=1 è che l'efficacia dell'intervento viene verificata per il partecipante reale. Dapagliflozin è attualmente commercializzato nei Paesi Bassi e raccomandato nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 ed eGFR>45 ml/min/1,73 m2. Ai pazienti che mostrano una risposta soddisfacente a dapagliflozin e le cui caratteristiche soddisfano i criteri in base ai quali dapagliflozin può essere prescritto nella pratica clinica viene offerto di ricevere dapagliflozin dopo lo studio. Si prevede che nel prossimo futuro l’indicazione per dapagliflozin sarà estesa ai pazienti con eGFR 25-45 mL/min/1,73 m2. Se ciò si verifica, nella pratica questi pazienti possono anche essere trattati on-label.

L'investimento di tempo previsto per i partecipanti è di 20 ore, comprese le misurazioni a casa. I partecipanti ricevono il rimborso delle spese di viaggio per visitare l'ambulatorio per lo screening, la randomizzazione e la visita di fine studio. I partecipanti non ricevono alcuna priorità nel trattamento di altre malattie in clinica durante questo studio. La partecipazione a questo studio avviene su base di libero arbitrio. I partecipanti possono conservare la bilancia per il peso corporeo e il dispositivo per la pressione sanguigna alla fine dello studio.