分散式 N=1 研究：评估达格列净个体治疗反应的可行方法。 (@HOME)

理由：

持续增加的蛋白尿是患有或不患有糖尿病的患者进行性肾脏疾病和心血管疾病的强烈风险标志。 药物或饮食干预治疗头几个月蛋白尿减少的程度与长期（3至4年）肾脏或心血管保护的程度相关。 尽管有各种可用的治疗方法来减少尿白蛋白排泄，但许多患者仍然存在残留白蛋白尿。 部分患者出现高残留蛋白尿至少部分是由于对当前治疗（即 ACE 抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂）的反应欠佳。

达格列净是一种钠-葡萄糖转运抑制剂，抑制近曲小管中葡萄糖的重吸收。 这会导致 2 型糖尿病患者的空腹血糖和 HbA1c 降低。 此外，达格列净给药会导致血压和体重下降以及血细胞比容增加，提示利尿作用。 先前的研究还证明了达格列净对 2 型糖尿病患者具有降低蛋白尿的作用。

尽管达格列净在人群水平上显着减缓肾功能衰退的进展（并减少心血管结局），但随机平行组试验表明，个体患者对达格列净的反应存在显着差异。 按照设计，随机平行组安慰剂对照临床试验测试新干预措施在人群水平上的功效，但不评估药物对个体的功效。 尽管患者之间的反应存在差异，但平行组试验无法得出这种差异是否是药物反应的真实差异、测量或时间随机差异的结论。 因此，我们建议进行重复给药的交叉试验（即一系列 N=1 试验）来确定个体药物反应。 该设计特别允许在个体水平上评估药物功效和安全性。

目标：

• 主要：确定尿白蛋白肌酐比值 (UACR) 对 SGTL2 抑制剂达格列净的个体反应
• 第二：确定 SGLT2 抑制剂达格列净的个体反应：收缩压、体重、eGFR、空腹血糖

学习规划：

随机安慰剂对照双盲交叉 N=1 试验。 符合资格的参与者将被邀请进行筛选。 筛选访视后，符合条件的患者将被随机分配至交叉研究，该研究包括两个为期 1 周的达格列净治疗期和两个为期 1 周的安慰剂治疗期（按随机顺序），并有 1 周的清除期避免交叉效应。 根据之前的一项研究，患者接受 10 mg 达格列净，达格列净对 UACR、血压、体重、eGFR 和血糖的影响在 1 周后完全显现，并在停药 4 天后恢复到基线。 因此，1 周治疗后 1 周清除被认为足以检测治疗效果。

研究人群：

UACR > 20 mg/g (2.26 mg/mmol) 的成年男性和女性 2 型糖尿病患者在初级或二级医疗保健机构接受治疗。 受试者将通过全科医生诊所和阿尔默洛 Ziekenhuisgroep Twente 内科门诊招募。

干涉：

达格列净 10 毫克/天

与参与、利益和群体相关性相关的负担和风险的性质和程度：

达格列净的疗效和安全性是通过多项平行随机对照试验得出的，这些试验涉及超过 25,000 名 2 型糖尿病患者。 尿路感染和生殖器感染是最常报告的副作用。 与磺酰脲衍生物和胰岛素不同，达格列净可减轻体重。

参与者访问门诊诊所三次（即筛查访问、第二次访问和研究结束访问），并且必须在家记录体重和血压并在家收集血液和尿液。

参与者使用移动设备（分别为 Withings BPM Connect 和 Withings Body+）在家中测量血压和体重。 参与者每天测量一次血压和体重，分别测量 28 天和 40 天。 参与者将在家中使用 BD Microtainer® 接触激活柳叶刀采集毛细血管血液样本（每天一次，总共 22 天）。 使用 Hem-Col® 装置收集血液，该装置设计用于收集通过手指刺破抽取的毛细血管血。 为了使患者对血液采集程序感到满意，他们在第二次访问时首先在经过培训的实验室技术人员的监督下在研究地点采集毛细血管血样。 在第二次就诊期间还将采集静脉血样本，以便将毛细血管血的临床化学评估与静脉血样本的临床化学评估进行比较 (NL70447.100.19)。 参与者将被要求在家中通过手指刺破来抽取血液样本并将样本送往实验室。 参与者将通过 PeeSpot® 装置收集第一次晨间尿液样本（每天一次，总共 40 天），该装置可以将尿液分散收集在小管中。 尿管和血液样本将通过普通邮件发送到实验室。 不会执行其他侵入性测量。

N=1 研究的优点是干预的有效性是针对实际参与者进行审查的。 达格列净目前在荷兰上市，推荐用于 eGFR>45 mL/min/1.73m2 的 2 型糖尿病患者。 对达格列净表现出满意反应且特征符合在临床实践中开出达格列净处方的标准的患者在研究后可以接受达格列净治疗。 预计在不久的将来，达格列净的适应症将扩大到eGFR 25-45 mL/min/1.73m2的患者。 如果发生这种情况，这些患者也可以在实践中接受标签治疗。

参与者预计投入 20 个小时，包括在家测量。 参与者将获得前往门诊诊所进行筛查、随机分组和研究结束访视的旅费返还。 在本研究期间，参与者不会优先接受临床其他疾病的治疗。 参与这项研究是基于自由意志。 参与者可以在研究结束时保留体重秤和血压装置。