Dezentrale N=1-Studie: Ein praktikabler Ansatz zur Bewertung des individuellen Therapieansprechens auf Dapagliflozin. (@HOME)

Begründung:

Eine anhaltend erhöhte Albuminurie ist ein starker Risikomarker für fortschreitende Nierenerkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Patienten mit oder ohne Diabetes. Der Grad der Albuminurie-Reduktion in den ersten Monaten der Behandlung durch pharmakologische oder diätetische Intervention korreliert mit dem Grad des langfristigen (3 bis 4 Jahre) Nieren- oder Herz-Kreislauf-Schutzes. Trotz der verschiedenen verfügbaren Behandlungen zur Verringerung der Albuminausscheidung im Urin bleibt bei vielen Patienten eine Restalbuminurie bestehen. Die hohe Restalbuminurie bei einem Teil der Patienten lässt sich zumindest teilweise durch ein suboptimales Ansprechen auf die aktuellen Behandlungen (d. h. ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker) erklären.

Dapagliflozin ist ein Natrium-Glukose-Transporthemmer und hemmt die Rückresorption von Glukose im proximalen Tubulus. Dies führt bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu einem Abfall der Nüchtern-Plasmaglukose und des HbA1c. Darüber hinaus verursacht die Verabreichung von Dapagliflozin eine Senkung des Blutdrucks und des Körpergewichts sowie einen Anstieg des Hämatokrits, was auf eine harntreibende Wirkung schließen lässt. Frühere Studien haben auch die Albuminurie-senkende Wirkung von Dapagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus gezeigt.

Obwohl Dapagliflozin das Fortschreiten der Verschlechterung der Nierenfunktion auf Bevölkerungsebene deutlich verlangsamt (und kardiovaskuläre Folgen reduziert), deuten randomisierte Parallelgruppenstudien auf deutliche Unterschiede in der Reaktion auf Dapagliflozin zwischen einzelnen Patienten hin. In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Parallelgruppenstudien wird die Wirksamkeit neuer Interventionen auf Bevölkerungsebene getestet, jedoch nicht die Wirksamkeit eines Arzneimittels für den Einzelnen. Obwohl es Unterschiede in der Reaktion zwischen den Patienten gibt, lassen Parallelgruppenstudien keine Rückschlüsse darauf zu, ob es sich bei dieser Variation um eine echte Variation der Arzneimittelreaktion oder um eine Messung oder eine zeitliche Zufallsvariation handelt. Wir schlagen daher einen Cross-Over-Versuch mit wiederholter Verabreichung (d. h. eine Reihe von N=1-Versuchen) vor, um die individuelle Arzneimittelreaktion zu ermitteln. Dieses Design ermöglicht insbesondere die Beurteilung der Arzneimittelwirksamkeit und -sicherheit auf individueller Ebene.

Ziele:

• Primär: Bestimmung der individuellen Reaktion auf den SGTL2-Inhibitor Dapagliflozin im Urin-Albumin-Kreatinin-Verhältnis (UACR)
• Sekundär: Zur Bestimmung der individuellen Reaktion auf den SGLT2-Inhibitor Dapagliflozin bei: systolischem Blutdruck, Körpergewicht, eGFR, Nüchternplasmaglukose

Studiendesign:

Randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Cross-Over-Studie mit N=1. Berechtigte Teilnehmer werden zum Screening eingeladen. Nach einem Screening-Besuch werden geeignete Patienten nach dem Zufallsprinzip einer Cross-Over-Studie zugeteilt, die aus zwei einwöchigen Behandlungsperioden mit Dapagliflozin und zwei einwöchigen Behandlungsperioden mit Placebo in zufälliger Reihenfolge mit einer einwöchigen Auswaschphase besteht zwischen jeder Behandlungsperiode, um Überschneidungseffekte zu vermeiden. Basierend auf einer früheren Studie, in der Patienten 10 mg Dapagliflozin ausgesetzt waren, waren die Auswirkungen von Dapagliflozin auf UACR, Blutdruck, Körpergewicht, eGFR und Plasmaglukose nach einer Woche vollständig vorhanden und kehrten 4 Tage nach Absetzen des Arzneimittels auf den Ausgangswert zurück. Daher wird eine einwöchige Behandlung gefolgt von einer einwöchigen Auswaschphase als ausreichend angesehen, um Behandlungseffekte festzustellen.

Studienpopulation:

Erwachsene männliche und weibliche Patienten mit UACR > 20 mg/g (2,26 mg/mmol) mit Typ-2-Diabetes mellitus, die in der primären oder sekundären Gesundheitsversorgung behandelt werden. Die Probanden werden über Allgemeinarztpraxen und über die Ambulanz der Abteilung für Innere Medizin der Ziekenhuisgroep Twente, Almelo, rekrutiert.

Intervention:

Dapagliflozin 10 mg/Tag

Art und Ausmaß der mit der Teilnahme, dem Nutzen und der Gruppenzugehörigkeit verbundenen Belastungen und Risiken:

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dapagliflozin wurde in mehreren parallelen, randomisierten, kontrollierten Studien mit mehr als 25.000 Patienten mit Typ-2-Diabetes nachgewiesen. Harnwegsinfektionen und Genitalinfektionen sind die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen. Im Gegensatz zu Sulfonylharnstoff-Derivaten und Insulin reduziert Dapagliflozin das Körpergewicht.

Die Teilnehmer besuchen die Ambulanz dreimal (d. h. bei einem Screening-Besuch, einem zweiten Besuch und einem Besuch am Ende der Studie) und müssen zu Hause Körpergewicht und Blutdruck aufzeichnen sowie zu Hause Blut und Urin sammeln.

Blutdruck und Körpergewicht werden von den Teilnehmern zu Hause mit ambulanten Geräten (Withings BPM Connect bzw. Withings Body+) gemessen. An insgesamt 28 bzw. 40 Tagen messen die Teilnehmer einmal täglich ihren Blutdruck und ihr Körpergewicht. Kapillarblut wird zu Hause von den Teilnehmern mit einer kontaktaktivierten BD Microtainer®-Lanzette entnommen (einmal täglich an insgesamt 22 Tagen). Die Blutentnahme erfolgt mit dem Hem-Col®-Gerät, das dazu dient, mit einem Fingerstich entnommenes Kapillarblut zu sammeln. Um die Patienten mit der Blutentnahme vertraut zu machen, entnehmen sie beim zweiten Besuch unter Aufsicht geschulter Labortechniker zunächst eine Kapillarblutprobe am Untersuchungsort. Beim zweiten Besuch wird auch eine venöse Blutprobe entnommen, um die klinisch-chemischen Beurteilungen im Kapillarblut mit denen zu vergleichen, die in venösen Blutproben gemessen wurden (NL70447.100.19). Die Teilnehmer werden gebeten, zu Hause durch einen Fingerstich Blutproben zu entnehmen und diese an das Labor zu senden. Die Teilnehmer sammeln erste Morgenurinproben mit dem PeeSpot®-Gerät (einmal täglich an insgesamt 40 Tagen), was eine dezentrale Urinsammlung in einem kleinen Röhrchen ermöglicht. Die Urinröhrchen und Blutproben werden per Post an das Labor geschickt. Es werden keine weiteren invasiven Messungen durchgeführt.

Der Vorteil einer N=1-Studie besteht darin, dass die Wirksamkeit der Intervention am tatsächlichen Teilnehmer überprüft wird. Dapagliflozin wird derzeit in den Niederlanden vermarktet und für Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einer eGFR > 45 ml/min/1,73 m2 empfohlen. Patienten, die ein zufriedenstellendes Ansprechen auf Dapagliflozin zeigen und deren Eigenschaften die Kriterien erfüllen, nach denen Dapagliflozin in der klinischen Praxis verschrieben werden kann, wird angeboten, Dapagliflozin nach der Studie zu erhalten. Es wird erwartet, dass die Indikation für Dapagliflozin in naher Zukunft auf Patienten mit einer eGFR von 25–45 ml/min/1,73 m2 ausgeweitet wird. Tritt dieser Fall ein, können diese Patienten in der Praxis auch on-label behandelt werden.

Der voraussichtliche Zeitaufwand für die Teilnehmer beträgt 20 Stunden, inklusive Messungen zu Hause. Die Teilnehmer erhalten eine Erstattung der Reisekosten für den Besuch der Ambulanz zum Screening, zur Randomisierung und zum Besuch am Ende der Studie. Die Teilnehmer erhalten während dieser Studie keinen Vorrang bei der Behandlung anderer Krankheiten in der Klinik. Die Teilnahme an dieser Studie erfolgt auf freiwilliger Basis. Die Teilnehmer können die Körperwaage und das Blutdruckmessgerät am Ende der Studie behalten.