Децентрализованное исследование N=1: возможный подход к оценке индивидуального ответа на терапию дапаглифлозином. (@HOME)

Обоснование:

Стойкая повышенная альбуминурия является сильным маркером риска прогрессирования заболеваний почек и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом или без него. Степень снижения альбуминурии в первые месяцы лечения фармакологическими или диетическими вмешательствами коррелирует со степенью долгосрочной (3–4 года) защиты почек или сердечно-сосудистой системы. Несмотря на различные доступные методы снижения экскреции альбумина с мочой, у многих пациентов сохраняется резидуальная альбуминурия. Высокая остаточная альбуминурия у части пациентов, по крайней мере частично, объясняется субоптимальным ответом на текущие методы лечения (например, ингибитор АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина).

Дапаглифлозин является ингибитором транспорта натрия-глюкозы и ингибирует реабсорбцию глюкозы в проксимальных канальцах. Это приводит к снижению уровня глюкозы в плазме натощак и HbA1c у больных сахарным диабетом 2 типа. Кроме того, введение дапаглифлозина вызывает снижение артериального давления и массы тела, а также повышение гематокрита, что указывает на диуретический эффект. Предыдущие исследования также продемонстрировали эффект дапаглифлозина по снижению альбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Хотя дапаглифлозин заметно замедляет прогрессирование снижения функции почек (и снижает сердечно-сосудистые исходы) на популяционном уровне, рандомизированные исследования в параллельных группах показали заметные различия в ответе на дапаглифлозин у отдельных пациентов. По своей конструкции рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования в параллельных группах проверяют эффективность новых вмешательств на популяционном уровне, но не оценивают эффективность препарата для отдельного человека. Хотя существуют различия в ответе между пациентами, исследование в параллельных группах не позволяет сделать вывод о том, является ли это изменение истинным изменением ответа на лекарство, измерением или временным случайным изменением. Поэтому мы предлагаем перекрестное исследование с повторным введением (т.е. серию N=1 испытаний) для определения индивидуального ответа на препарат. Такая конструкция позволяет проводить оценку эффективности и безопасности препарата на индивидуальном уровне.

Цели:

• Первичное: определить индивидуальный ответ на ингибитор SGTL2 дапаглифлозин по соотношению альбумина к креатинину в моче (UACR).
• Вторичный: определить индивидуальный ответ на ингибитор SGLT2 дапаглифлозин по: систолическому артериальному давлению, массе тела, рСКФ, глюкозе плазмы натощак.

Дизайн исследования:

Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое перекрестное исследование N=1. Соответствующие участники будут приглашены на просмотр. После скринингового визита подходящие пациенты будут случайным образом распределены в перекрестное исследование, состоящее из двух периодов 1-недельного лечения дапаглифлозином и двух периодов 1-недельного лечения плацебо в случайном порядке с 1-недельным периодом отмывания. между каждым периодом лечения, чтобы избежать перекрестных эффектов. По данным предыдущего исследования, в котором пациенты получали дапаглифлозин в дозе 10 мг, влияние дапаглифлозина на UACR, артериальное давление, массу тела, рСКФ и глюкозу в плазме полностью проявлялось через 1 неделю и возвращалось к исходному уровню через 4 дня после отмены препарата. Следовательно, 1-недельное лечение с последующим 1-недельным отмыванием считается достаточным для выявления эффекта лечения.

Исследуемая популяция:

Взрослые пациенты мужского и женского пола с UACR >20 мг/г (2,26 мг/ммоль) и сахарным диабетом 2 типа, получающие лечение в учреждениях первичной или вторичной медицинской помощи. Субъекты будут набраны через практику врачей общей практики и через амбулаторную клинику отделения внутренней медицины Ziekenhuisgroep Twente, Алмело.

Вмешательство:

Дапаглифлозин 10 мг/сут.

Характер и масштабы бремени и рисков, связанных с участием, выгодами и групповой принадлежностью:

Эффективность и безопасность дапаглифлозина установлена ​​в многочисленных параллельных рандомизированных контролируемых исследованиях с участием более 25 000 пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Инфекции мочевыводящих путей и половые инфекции являются наиболее частыми побочными эффектами. Дапаглифлозин снижает массу тела в отличие от производных сульфонилмочевины и инсулина.

Участники посещают амбулаторную клинику три раза (т. е. скрининговый визит, второй визит и визит в конце исследования) и должны записывать массу тела и артериальное давление дома, а также собирать кровь и мочу дома.

Артериальное давление и вес тела участники измеряют дома с помощью мобильных устройств (Withings BPM Connect и Withings Body+ соответственно). Участники измеряли свое кровяное давление и массу тела один раз в день в течение 28 и 40 дней соответственно. Участники будут брать образцы капиллярной крови дома с помощью контактно-активируемого ланцета BD Microtainer® (всего один раз в день в течение 22 дней). Кровь берут с помощью устройства Hem-Col®, которое предназначено для сбора капиллярной крови, взятой из пальца. Чтобы пациенты чувствовали себя комфортно при процедуре взятия крови, они сначала собирают образец капиллярной крови в месте исследования во время второго визита под наблюдением обученных лаборантов. Во время второго визита также будет взят образец венозной крови, чтобы сравнить результаты клинического биохимического анализа капиллярной крови с показателями, измеренными в образцах венозной крови (NL70447.100.19). Участникам будет предложено взять образцы крови дома путем прокола пальца и отправить образцы в лабораторию. Участники будут собирать первые утренние образцы мочи через устройство PeeSpot® (всего один раз в день в течение 40 дней), которое позволяет децентрализованно собирать мочу в небольшую пробирку. Пробирки для мочи и образцы крови будут отправлены в лабораторию обычной почтой. Никакие другие инвазивные измерения выполняться не будут.

Преимущество исследования N=1 заключается в том, что эффективность вмешательства проверяется на конкретном участнике. Дапаглифлозин в настоящее время продается в Нидерландах и рекомендуется пациентам с сахарным диабетом 2 типа и рСКФ >45 мл/мин/1,73м2. Пациентам, у которых наблюдается удовлетворительный ответ на дапаглифлозин и характеристики которых соответствуют критериям, согласно которым дапаглифлозин может быть назначен в клинической практике, после исследования предлагается прием дапаглифлозина. Ожидается, что в ближайшем будущем показания к дапаглифлозину будут расширены и теперь будут включать пациентов с рСКФ 25–45 мл/мин/1,73 м2. Если это произойдет, этих пациентов также можно будет лечить на практике.

Ожидаемые затраты времени для участников — 20 часов, включая измерения дома. Участники получают возмещение транспортных расходов на посещение амбулаторной клиники для скрининга, рандомизации и посещения в конце исследования. Участники не получают приоритета в лечении других заболеваний в клинике во время этого исследования. Участие в данном исследовании осуществляется на добровольной основе. По окончании исследования участники могут оставить себе весы для веса тела и прибор для измерения артериального давления.