Decentralizovaná studie N=1: proveditelný přístup k hodnocení individuální terapeutické odpovědi na dapagliflozin. (@HOME)

Odůvodnění:

Přetrvávající zvýšená albuminurie je silným rizikovým markerem progresivního onemocnění ledvin a kardiovaskulárního onemocnění u pacientů s diabetem i bez něj. Stupeň snížení albuminurie v prvních měsících léčby farmakologickou nebo dietní intervencí koreluje se stupněm dlouhodobé (3 až 4 roky) renální nebo kardiovaskulární ochrany. Navzdory různým dostupným způsobům léčby ke snížení vylučování albuminu močí přetrvává u mnoha pacientů reziduální albuminurie. Vysoká reziduální albuminurie u části pacientů je alespoň částečně vysvětlena suboptimální odpovědí na současnou léčbu (tj. ACE inhibitor nebo blokátory receptoru angiotenzinu).

Dapagliflozin je inhibitor transportu sodíku a glukózy a inhibuje reabsorpci glukózy v proximálním tubulu. To vede k poklesu plazmatické glukózy nalačno a HbA1c u pacientů s diabetem 2. typu. Podávání dapagliflozinu navíc způsobuje pokles krevního tlaku a tělesné hmotnosti a zvýšení hematokritu svědčící pro diuretický účinek. Předchozí studie také prokázaly účinky dapagliflozinu na snížení albuminurie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu.

Ačkoli dapagliflozin výrazně zpomaluje progresi poklesu funkce ledvin (a snižuje kardiovaskulární výsledky) na úrovni populace, randomizované studie s paralelními skupinami naznačily výrazné rozdíly v odpovědi na dapagliflozin mezi jednotlivými pacienty. Randomizované placebem kontrolované klinické studie s paralelními skupinami testují účinnost nových intervencí na úrovni populace, ale nehodnotí účinnost léku pro jednotlivce. Ačkoli existují rozdíly v odpovědi mezi pacienty, paralelní skupinová studie neumožňuje učinit závěry, zda tato variace je skutečnou variací v reakci na lék, nebo měřením nebo dočasnou náhodnou variací. Navrhujeme proto zkříženou studii s opakovaným podáváním (tj. série N=1 studií), aby se zjistila individuální léková odpověď. Tento design konkrétně umožňuje hodnocení účinnosti a bezpečnosti léku na individuální úrovni.

Cíle:

• Primární: Stanovení individuální odpovědi na inhibitor SGTL2 dapagliflozin v poměru albuminu ke kreatininu v moči (UACR)
• Sekundární: Stanovení individuální odpovědi na inhibitor SGLT2 dapagliflozin u: systolického krevního tlaku, tělesné hmotnosti, eGFR, plazmatické glukózy nalačno

Studovat design:

Randomizovaná placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená zkřížená studie N=1. Způsobilí účastníci budou pozváni na promítání. Po screeningové návštěvě budou způsobilí pacienti náhodně zařazeni do zkřížené studie sestávající ze dvou období 1týdenní léčby dapagliflozinem a dvou období 1týdenní léčby placebem v náhodném pořadí s 1týdenním vymývacím obdobím mezi každým obdobím léčby, aby se zabránilo zkříženým účinkům. Na základě předchozí studie, kde byli pacienti vystaveni dapagliflozinu 10 mg, byly účinky dapagliflozinu na UACR, krevní tlak, tělesnou hmotnost, eGFR a plazmatickou glukózu plně přítomny po 1 týdnu a vrátily se na výchozí hodnoty 4 dny po vysazení léku. Tudíž 1 týdenní léčba následovaná 1 týdenním vymýváním je považována za dostatečnou k detekci účinků léčby.

Studijní populace:

Dospělí pacienti mužského a ženského pohlaví s UACR >20 mg/g (2,26 mg/mmol) s diabetes mellitus 2. typu léčení v primární nebo sekundární zdravotní péči. Subjekty budou získávány prostřednictvím ordinací praktických lékařů a prostřednictvím ambulance interního oddělení Ziekenhuisgroep Twente, Almelo.

Zásah:

Dapagliflozin 10 mg/den

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s participací, prospěchem a skupinovou příbuzností:

Účinnost a bezpečnost dapagliflozinu byla stanovena v několika paralelních randomizovaných kontrolovaných studiích zahrnujících více než 25 000 pacientů s diabetem 2. typu. Infekce močových cest a genitální infekce jsou nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky. Dapagliflozin snižuje tělesnou hmotnost na rozdíl od derivátů sulfonylmočoviny a inzulínu.

Účastníci navštíví ambulanci při třech příležitostech (tj. screeningová návštěva, druhá návštěva a návštěva na konci studie) a musí doma zaznamenávat tělesnou hmotnost a krevní tlak a doma odebírat krev a moč.

Krevní tlak a tělesnou hmotnost si účastníci změří doma pomocí ambulantních přístrojů (Withings BPM Connect a Withings Body+). Účastníci si měří svůj krevní tlak a tělesnou hmotnost jednou denně celkem 28 a 40 dní. Vzorky kapilární krve budou účastníkům odebírány doma pomocí kontaktní lancety BD Microtainer® (celkem jednou denně po 22 dní). Krev se odebírá pomocí přístroje Hem-Col®, který je určen k odběru kapilární krve odebrané píchnutím do prstu. Aby byli pacienti s postupy odběru krve spokojeni, během druhé návštěvy nejprve odeberou vzorek kapilární krve v místě studie pod dohledem vyškolených laboratorních techniků. Během druhé návštěvy bude také odebrán vzorek žilní krve, aby bylo možné porovnat klinická chemická hodnocení v kapilární krvi s těmi, která byla naměřena ve vzorcích žilní krve (NL70447.100.19). Účastníci budou požádáni, aby vzorky krve odebrali doma vpichem do prstu a odeslali je do laboratoře. Účastníci budou odebírat první ranní vzorky moči pomocí zařízení PeeSpot® (celkem jednou denně po dobu 40 dní), které umožňuje decentralizovaný sběr moči do malé zkumavky. Zkumavky s močí a vzorky krve budou zaslány běžnou poštou do laboratoře. Žádná další invazivní měření nebudou prováděna.

Výhodou studie N=1 je, že účinnost intervence je prověřena pro skutečného účastníka. Dapagliflozin se v současné době prodává v Nizozemsku a doporučuje se u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a eGFR > 45 ml/min/1,73 m2. Pacientům, kteří vykazují uspokojivou odpověď na dapagliflozin a jejichž charakteristiky splňují kritéria, podle kterých lze dapagliflozin předepisovat v klinické praxi, je po studii nabídnuto podávání dapagliflozinu. Očekává se, že indikace dapagliflozinu bude v blízké budoucnosti rozšířena na pacienty s eGFR 25-45 ml/min/1,73 m2. Pokud k tomu dojde, mohou být tito pacienti v praxi také léčeni on-label.

Předpokládaná časová investice pro účastníky je 20 hodin včetně měření doma. Účastníci obdrží náhradu cestovních nákladů na návštěvu ambulance za účelem screeningu, randomizace a ukončení studijní návštěvy. Účastníci nemají žádnou prioritu při léčbě jiných onemocnění na klinice během této studie. Účast v této studii je na základě svobodné vůle. Účastníci si mohou ponechat váhu a přístroj na měření krevního tlaku na konci studie.