Hajautettu N=1-tutkimus: toteuttamiskelpoinen lähestymistapa dapagliflotsiinin yksilöllisen hoitovasteen arvioimiseen. (@HOME)

Perustelut:

Jatkuvasti lisääntynyt albuminuria on vahva etenevän munuaissairauden ja sydän- ja verisuonitautien riskimerkki potilailla, joilla on diabetes tai ei. Albuminurian vähenemisen aste farmakologisella tai ruokavaliolla tapahtuvan hoidon ensimmäisten kuukausien aikana korreloi pitkäaikaisen (3–4 vuotta) munuaisten tai sydän- ja verisuonijärjestelmän suojauksen asteen kanssa. Huolimatta erilaisista saatavilla olevista hoidoista albumiinin erittymisen vähentämiseksi virtsaan, jäännösalbuminuria jatkuu monilla potilailla. Suuri jäännösalbuminuria osassa potilaita selittyy ainakin osittain suboptimaalisella vasteella nykyisille hoidoille (eli ACE-estäjille tai angiotensiinireseptorin salpaajille).

Dapagliflotsiini on natriumglukoosin kuljetuksen estäjä ja estää glukoosin uudelleenabsorptiota proksimaalisissa tiehyissä. Tämä johtaa plasman paastoglukoosin ja HbA1c:n laskuun tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla. Lisäksi dapagliflotsiinin anto aiheuttaa verenpaineen ja ruumiinpainon laskun sekä hematokriittisen nousun, mikä viittaa diureettiseen vaikutukseen. Aiemmat tutkimukset ovat myös osoittaneet dapagliflotsiinin albuminuriaa vähentävän vaikutuksen potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus.

Vaikka dapagliflotsiini hidastaa huomattavasti munuaisten toiminnan heikkenemistä (ja vähentää sydän- ja verisuonisairauksia) populaatiotasolla, satunnaistetut rinnakkaisryhmätutkimukset ovat osoittaneet, että dapagliflotsiinivaste vaihtelee merkittävästi yksittäisten potilaiden välillä. Suunnittelun mukaan satunnaistetut rinnakkaisryhmien lumekontrolloidut kliiniset tutkimukset testaavat uusien interventioiden tehokkuutta väestötasolla, mutta eivät arvioi lääkkeen tehokkuutta yksilölle. Vaikka vasteissa on vaihtelua potilaiden välillä, rinnakkaisryhmätutkimukset eivät anna johtopäätöksiä siitä, onko tämä vaihtelu todellista lääkevasteen vaihtelua vai mittausta vai ajallista satunnaisvaihtelua. Siksi ehdotamme ristikkäistä koetta toistuvalla annolla (eli sarja N = 1 tutkimuksia) yksilöllisen lääkevasteen varmistamiseksi. Tämä suunnittelu mahdollistaa erityisesti lääkkeiden tehokkuuden ja turvallisuuden arvioinnin yksilötasolla.

Tavoitteet:

• Ensisijainen: määrittää yksilöllinen vaste SGTL2-estäjään dapagliflotsiinille virtsan albumiinin ja kreatiniinin suhteen (UACR)
• Toissijainen: Yksilöllisen vasteen määrittäminen SGLT2-estäjään dapagliflotsiiniin: systolinen verenpaine, ruumiinpaino, eGFR, plasman paastoglukoosi

Opintojen suunnittelu:

Satunnaistettu lumelääkekontrolloitu kaksoissokkoutettu ristikkäistutkimus N=1. Sopivat osallistujat kutsutaan näytökseen. Seulontakäynnin jälkeen kelvolliset potilaat jaetaan satunnaisesti ristikkäiseen tutkimukseen, joka koostuu kahdesta jaksosta 1 viikon dapagliflotsiinihoitoa ja kahdesta 1 viikon jaksosta lumelääkehoitoa satunnaisessa järjestyksessä ja 1 viikon pesujakso. jokaisen hoitojakson välillä ristikkäisten vaikutusten välttämiseksi. Aiemman tutkimuksen perusteella, jossa potilaat altistettiin 10 mg dapagliflotsiinille, dapagliflotsiinin vaikutukset UACR:ään, verenpaineeseen, ruumiinpainoon, eGFR:ään ja plasman glukoosiin olivat täysin läsnä viikon kuluttua ja palasivat lähtötasolle 4 päivää lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Tästä syystä 1 viikon hoitoa ja 1 viikon pesua pidetään riittävänä hoitovaikutusten havaitsemiseen.

Tutkimuspopulaatio:

Aikuiset mies- ja naispotilaat, joiden UACR >20 mg/g (2,26 mg/mmol) ja joilla on tyypin 2 diabetes mellitus, joita hoidetaan perus- tai toissijaisessa terveydenhuollossa. Koehenkilöt rekrytoidaan yleislääkäreiden kautta ja Ziekenhuisgroep Twenten sisätautien osaston poliklinikan kautta Almelossa.

Interventio:

Dapagliflotsiini 10 mg/vrk

Osallistumiseen, hyötyyn ja ryhmäsuhteeseen liittyvien rasitteiden ja riskien luonne ja laajuus:

Dapagliflotsiinin teho ja turvallisuus on osoitettu useissa rinnakkaisissa satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa, joihin osallistui yli 25 000 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta. Virtsatie- ja sukupuolielinten tulehdukset ovat yleisimmin raportoituja sivuvaikutuksia. Dapagliflotsiini vähentää kehon painoa toisin kuin sulfonyyliureajohdannaiset ja insuliini.

Osallistujat vierailevat poliklinikalla kolme kertaa (eli seulontakäynnillä, toisella käynnillä ja opintokäynnin lopussa), ja heidän on kirjattava paino ja verenpaine kotona sekä kerättävä veri ja virtsa kotona.

Osallistujat mittaavat verenpainetta ja ruumiinpainoa kotona ambulanssilaitteilla (Withings BPM Connect ja Withings Body+). Osallistujat mittaavat verenpaineensa ja ruumiinpainonsa kerran päivässä yhteensä 28 ja 40 päivänä. Osallistujat ottavat kapillaariverinäytteitä kotona käyttäen BD Microtainer® Contact-Activated Lancettia (kerran päivässä yhteensä 22 päivänä). Veri kerätään Hem-Col®-laitteella, joka on suunniteltu keräämään sormenpistolla otettua kapillaariverta. Jotta potilaat viihtyisivät verenkeräysmenettelyissä, he ottavat ensin kapillaariverinäytteen tutkimuspaikalta toisen käynnin aikana koulutettujen laboratorioteknikon valvonnassa. Toisella käynnillä otetaan myös laskimoverinäyte, jolla verrataan kapillaariveren kliinisen kemian arvioita laskimoverinäytteissä mitattuihin (NL70447.100.19). Osallistujia pyydetään ottamaan verinäytteitä kotona sormenpistolla ja lähettämään näytteet laboratorioon. Osallistujat keräävät ensimmäiset aamuvirtsanäytteet PeeSpot®-laitteen kautta (kerran päivässä yhteensä 40 päivän ajan), mikä mahdollistaa hajautetun virtsan keräämisen pieneen putkeen. Virtsaputket ja verinäytteet lähetetään postitse laboratorioon. Muita invasiivisia mittauksia ei suoriteta.

N=1-tutkimuksen etuna on, että toimenpiteen tehokkuus tarkistetaan varsinaisen osallistujan kannalta. Dapagliflotsiinia markkinoidaan tällä hetkellä Alankomaissa ja sitä suositellaan potilaille, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus ja eGFR > 45 ml/min/1,73 m2. Potilaille, joilla on tyydyttävä vaste dapagliflotsiiniin ja joiden ominaisuudet täyttävät kriteerit, joiden mukaan dapagliflotsiinia voidaan määrätä kliinisessä käytännössä, tarjotaan dapagliflotsiinia tutkimuksen jälkeen. Dapagliflotsiinin käyttöaiheen odotetaan laajenevan lähitulevaisuudessa potilaisiin, joiden eGFR on 25–45 ml/min/1,73 m2. Jos näin tapahtuu, näitä potilaita voidaan hoitaa myös käytännössä.

Osallistujien arvioitu aikasijoitus on 20 tuntia sisältäen kotimittaukset. Osallistujat saavat korvauksen matkakuluistaan ​​poliklinikalla seulontaan, satunnaistukseen ja opintokäynnin päättymiseen. Osallistujat eivät saa etusijaa muiden sairauksien hoidossa klinikalla tämän tutkimuksen aikana. Tähän tutkimukseen osallistuminen on vapaaehtoista. Osallistujat voivat säilyttää painovaa'an ja verenpainelaitteen tutkimuksen lopussa.