Decentralizált N=1 vizsgálat: megvalósítható megközelítés a dapagliflozinra adott egyéni terápiás válasz értékelésére. (@HOME)

Indoklás:

A tartósan megnövekedett albuminuria a progresszív vesebetegség és a szív- és érrendszeri betegségek erős kockázati markere cukorbetegeknél vagy anélkül. Az albuminuria csökkenésének mértéke a gyógyszeres vagy diétás beavatkozással végzett kezelés első hónapjaiban korrelál a hosszú távú (3-4 év) vese- vagy kardiovaszkuláris védelem mértékével. A vizelettel történő albuminkiválasztás csökkentésére rendelkezésre álló különféle kezelések ellenére a maradék albuminuria sok betegben továbbra is fennáll. A betegek egy részének magas maradék albuminuria legalább részben a jelenlegi kezelésekre (azaz ACE-gátlókra vagy angiotenzinreceptor-blokkolókra) adott szuboptimális válaszreakcióval magyarázható.

A dapagliflozin nátrium-glükóz transzport inhibitor, és gátolja a glükóz reabszorpcióját a proximális tubulusban. Ez az éhomi plazma glükóz és a HbA1c csökkenéséhez vezet a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. Ezenkívül a dapagliflozin beadása vérnyomás- és testtömeg-csökkenést, valamint vizelethajtó hatásra utaló hematokrit-növekedést okoz. Korábbi vizsgálatok is kimutatták a dapagliflozin albuminuria-csökkentő hatását 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél.

Bár a dapagliflozin jelentősen lelassítja a vesefunkció romlásának előrehaladását (és csökkenti a kardiovaszkuláris kimeneteleket) populációs szinten, a randomizált párhuzamos csoportos vizsgálatok jelentős eltéréseket jeleztek a dapagliflozinra adott válaszban az egyes betegek között. A tervezett randomizált párhuzamos csoportos, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok populációs szinten tesztelik az új beavatkozások hatékonyságát, de nem értékelik egy gyógyszer egyénre gyakorolt ​​​​hatékonyságát. Bár a betegek válaszreakciója eltérő, a párhuzamos csoportos vizsgálatok nem engednek következtetéseket levonni arról, hogy ez a változás a gyógyszerre adott válasz valódi eltérése, vagy mérés vagy időbeli véletlenszerű változás. Ezért javasolunk egy keresztpróbát ismételt beadással (azaz N = 1 kísérletek sorozatával), hogy megbizonyosodjunk az egyéni gyógyszerválaszról. Ez a kialakítás kifejezetten lehetővé teszi a gyógyszer hatékonyságának és biztonságosságának egyéni szintű értékelését.

Célok:

• Elsődleges: Az SGTL2 gátló dapagliflozinra adott egyéni válasz meghatározása a vizelet albumin-kreatinin arányában (UACR)
• Másodlagos: Az SGLT2 gátló dapagliflozinra adott egyéni válasz meghatározása: szisztolés vérnyomás, testtömeg, eGFR, éhomi plazma glükóz

Dizájnt tanulni:

Randomizált, placebo-kontrollos kettős-vak keresztezett N=1 vizsgálat. A szűrésre meghívjuk a jogosult résztvevőket. A szűrővizsgálatot követően a jogosult betegeket véletlenszerűen besorolják egy keresztezett vizsgálatba, amely két 1 hetes dapagliflozin-kezelésből és két 1 hetes placebóval végzett kezelésből áll, véletlenszerű sorrendben, 1 hetes kimosási periódussal. minden kezelési időszak között, hogy elkerüljük a keresztezett hatásokat. Egy korábbi vizsgálat alapján, amelyben a betegek 10 mg dapagliflozint kaptak, a dapagliflozin UACR-re, vérnyomásra, testtömegre, eGFR-re és plazma glükózra gyakorolt ​​hatása 1 hét elteltével teljes mértékben érvényesült, és a gyógyszer abbahagyása után 4 nappal visszatért a kiindulási értékre. Ezért egy 1 hetes kezelés, majd 1 hét kimosás elegendőnek tekinthető a kezelés hatásainak kimutatásához.

Vizsgálati populáció:

Elsődleges vagy másodlagos egészségügyi ellátásban kezelt 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, UACR >20 mg/g (2,26 mg/mmol) felnőtt férfi és női betegek. Az alanyokat az almelói Ziekenhuisgroep Twente Belgyógyászati ​​Osztályának háziorvosi praxisán és járóbeteg-klinikáján keresztül veszik fel.

Közbelépés:

Dapagliflozin 10 mg/nap

A részvételhez, a haszonhoz és a csoporthoz való kötődéshez kapcsolódó teher és kockázatok jellege és mértéke:

A dapagliflozin hatékonyságát és biztonságosságát több mint 25 000, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteg bevonásával párhuzamosan elvégzett több, randomizált, kontrollos vizsgálatban állapították meg. A húgyúti fertőzések és a nemi szervek fertőzései a leggyakrabban jelentett mellékhatások. A dapagliflozin csökkenti a testsúlyt, ellentétben a szulfonilurea-származékokkal és az inzulinnal.

A résztvevők három alkalommal keresik fel a járóbeteg-szakrendelést (azaz egy szűrővizsgálat, egy második látogatás és a tanulmányi vizit végén), és otthon kell feljegyezniük testsúlyukat és vérnyomásukat, valamint vért és vizeletet kell gyűjteniük otthon.

A vérnyomást és a testsúlyt otthon mérik a résztvevők ambuláns eszközökkel (Withings BPM Connect, illetve Withings Body+). A résztvevők naponta egyszer mérik vérnyomásukat és testsúlyukat összesen 28, illetve 40 napon. A résztvevők a kapilláris vérből otthon vesznek mintát egy BD Microtainer® Contact-Activated Lancet segítségével (naponta egyszer, összesen 22 napon). A vért a Hem-Col® készülékkel gyűjtik, amelyet ujjszúrással vett kapilláris vér gyűjtésére terveztek. Annak érdekében, hogy a betegek kényelmesebbé tegyék a vérvételi eljárásokat, először kapilláris vérmintát vesznek a vizsgálat helyén a második látogatás során, képzett labortechnikusok felügyelete mellett. A második látogatás során vénás vérmintát is vesznek annak érdekében, hogy összehasonlítsák a kapilláris vérben mért klinikai kémiai értékeléseket a vénás vérmintákban mértekkel (NL70447.100.19). A résztvevőket arra kérik, hogy otthon, ujjszúrással vérmintát vegyenek, és a mintákat küldjék el a laboratóriumba. A résztvevők az első reggeli ürült vizeletmintákat a PeeSpot® készüléken keresztül gyűjtik (naponta egyszer összesen 40 napon keresztül), amely lehetővé teszi a decentralizált vizeletgyűjtést egy kis csőben. A vizeletcsöveket és a vérmintákat hagyományos postai úton juttatják el a laboratóriumba. Más invazív méréseket nem végeznek.

Az N=1 vizsgálat előnye, hogy a beavatkozás hatékonyságát a tényleges résztvevőre nézve ellenőrzik. A dapagliflozint jelenleg Hollandiában forgalmazzák, és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknek ajánlják, akiknél az eGFR > 45 ml/perc/1,73 m2. Azok a betegek, akik kielégítő választ mutatnak a dapagliflozinra, és jellemzőik megfelelnek azoknak a kritériumoknak, amelyek alapján a dapagliflozin a klinikai gyakorlatban felírható, a vizsgálat után dapagliflozint kapnak. A dapagliflozin javallata várhatóan a közeljövőben kiterjesztésre kerül a 25-45 ml/perc/1,73 m2 eGFR-értékkel rendelkező betegekre is. Ha ez megtörténik, ezek a betegek a gyakorlatban is kezelhetők a címkén.

A résztvevők várható időbefektetése 20 óra, beleértve az otthoni méréseket is. A résztvevők visszatérítik az utazási költségeket, hogy felkeressék a járóbeteg-klinikát a szűrés, a randomizálás és a tanulmányi látogatás végén. A résztvevők nem élveznek elsőbbséget más betegségek kezelésében a klinikán a vizsgálat során. A tanulmányban való részvétel szabad akarat alapján történik. A résztvevők a vizsgálat végén megtarthatják a testsúlymérleget és a vérnyomásmérőt.