Decentraliseret N=1 undersøgelse: En gennemførlig tilgang til evaluering af individuel terapirespons på Dapagliflozin. (@HOME)

Begrundelse:

Vedvarende øget albuminuri er en stærk risikomarkør for progressiv nyresygdom og kardiovaskulær sygdom hos patienter med eller uden diabetes. Graden af ​​reduktion af albuminuri i de første måneder af behandling med farmakologisk eller diætintervention korrelerer med graden af ​​langvarig (3 til 4 år) nyre- eller kardiovaskulær beskyttelse. På trods af de forskellige tilgængelige behandlinger for at mindske udskillelsen af ​​albumin i urinen, fortsætter resterende albuminuri hos mange patienter. Den høje resterende albuminuri hos en del af patienterne forklares i det mindste delvist af suboptimal respons på de nuværende behandlinger (dvs. ACE-hæmmer eller angiotensinreceptorblokkere).

Dapagliflozin er en natrium-glucose transporthæmmer og hæmmer reabsorptionen af ​​glucose i den proksimale tubuli. Dette fører til et fald i fastende plasmaglukose og HbA1c hos patienter med type 2-diabetes. Derudover forårsager administration af dapagliflozin et fald i blodtryk og kropsvægt og en stigning i hæmatokrit, hvilket tyder på en diuretisk virkning. Tidligere undersøgelser har også vist den albuminuri-sænkende virkning af dapagliflozin hos patienter med type 2-diabetes mellitus.

Selvom dapagliflozin markant bremser progressionen af ​​nedsat nyrefunktion (og reducerer kardiovaskulære udfald) på populationsniveau, har randomiserede parallelgruppeforsøg antydet en markant variation i responsen på dapagliflozin mellem individuelle patienter. Ved design tester randomiserede, placebokontrollerede, placebokontrollerede kliniske forsøg effektiviteten af ​​nye interventioner på befolkningsniveau, men vurderer ikke effektiviteten af ​​et lægemiddel for individet. Selvom der er variation i respons mellem patienter, tillader parallelgruppeforsøg ikke konklusioner om denne variation er en sand variation i lægemiddelrespons eller måling eller tidsmæssig tilfældig variation. Vi foreslår derfor et krydsforsøg med gentagen administration (dvs. en række N=1 forsøg) for at fastslå det individuelle lægemiddelrespons. Dette design giver specifikt mulighed for vurdering af lægemiddeleffektivitet og sikkerhed på individuelt niveau.

Mål:

• Primær: For at bestemme det individuelle respons på SGTL2-hæmmeren dapagliflozin i urin albumin-til-kreatinin ratio (UACR)
• Sekundært: For at bestemme den individuelle respons på SGLT2-hæmmeren dapagliflozin i: systolisk blodtryk, kropsvægt, eGFR, fastende plasmaglukose

Studere design:

Randomiseret placebo-kontrolleret dobbelt-blind cross-over N=1 forsøg. Berettigede deltagere vil blive inviteret til screening. Efter et screeningsbesøg vil kvalificerede patienter blive tilfældigt tildelt et cross-over-studie bestående af to perioder med 1-uges behandling med dapagliflozin og to perioder med 1-uges behandling med placebo i tilfældig rækkefølge med en 1-uges udvaskningsperiode mellem hver behandlingsperiode for at undgå krydsningseffekter. Baseret på et tidligere studie, hvor patienter blev eksponeret for dapagliflozin 10 mg, var virkningerne af dapagliflozin på UACR, blodtryk, kropsvægt, eGFR og plasmaglukose fuldt ud til stede efter 1 uge og vendte tilbage til baseline 4 dage efter seponering af lægemidlet. Derfor anses en 1-uges behandling efterfulgt af 1 uges udvaskning for at være tilstrækkelig til at opdage behandlingseffekter.

Undersøgelsespopulation:

Voksne mandlige og kvindelige patienter med UACR >20 mg/g (2,26 mg/mmol) med type 2 diabetes mellitus behandlet i primær eller sekundær sundhedspleje. Forsøgspersoner vil blive rekrutteret via praktiserende læger og via ambulatoriet i afdelingen for intern medicin i Ziekenhuisgroep Twente, Almelo.

Intervention:

Dapagliflozin 10 mg/dag

Arten og omfanget af byrden og risiciene forbundet med deltagelse, fordele og gruppetilhørsforhold:

Effekten og sikkerheden af ​​dapagliflozin er fastslået i flere parallelle randomiserede kontrollerede undersøgelser, der involverer mere end 25.000 patienter med type 2-diabetes. Urinvejsinfektioner og genitale infektioner er de hyppigst rapporterede bivirkninger. Dapagliflozin reducerer kropsvægten i modsætning til sulfonylurinstofderivater og insulin.

Deltagerne besøger ambulatoriet ved tre lejligheder (dvs. et screeningsbesøg, et andet besøg og afslutning på studiebesøget) og skal registrere kropsvægt og blodtryk derhjemme og indsamle blod og urin derhjemme.

Blodtryk og kropsvægt måles hjemme af deltagerne ved hjælp af ambulante apparater (henholdsvis Withings BPM Connect og Withings Body+). Deltagerne måler deres blodtryk og kropsvægt en gang dagligt på henholdsvis 28 og 40 dage i alt. Kapillærblod udtages derhjemme af deltagere ved hjælp af en BD Microtainer® kontaktaktiveret lancet (en gang dagligt på i alt 22 dage). Blod opsamles med Hem-Col®-enheden, som er designet til at opsamle kapillærblod udtaget med et fingerstik. For at gøre patienterne fortrolige med blodopsamlingsprocedurerne, indsamler de først en kapillærblodprøve på undersøgelsesstedet under det andet besøg under opsyn af uddannede laboratorieteknikere. Der vil også blive taget en venøs blodprøve under det andet besøg for at sammenligne de kliniske kemiske vurderinger i kapillærblod med dem, der er målt i venøse blodprøver (NL70447.100.19). Deltagerne vil blive bedt om at tage blodprøver hjemme ved et fingerstik og sende prøverne til laboratoriet. Deltagerne vil indsamle ugyldige urinprøver om morgenen gennem PeeSpot®-enheden (en gang dagligt på i alt 40 dage), som giver mulighed for decentraliseret urinopsamling i et lille rør. Urinrørene og blodprøverne sendes med almindelig post til laboratoriet. Ingen andre invasive målinger vil blive udført.

Fordelen ved et N=1 studie er, at effektiviteten af ​​interventionen vurderes for den faktiske deltager. Dapagliflozin markedsføres i øjeblikket i Holland og anbefales til patienter med type 2-diabetes mellitus og eGFR>45 ml/min/1,73 m2. Patienter, som udviser en tilfredsstillende respons på dapagliflozin, og hvis egenskaber opfylder kriterierne for, at dapagliflozin kan ordineres i klinisk praksis, tilbydes at modtage dapagliflozin efter undersøgelsen. Det forventes, at indikationen for dapagliflozin vil blive udvidet til patienter med eGFR 25-45 ml/min/1,73 m2 i den nærmeste fremtid. Hvis dette sker, kan disse patienter også behandles on-label i praksis.

Den forventede tidsinvestering for deltagere er 20 timer inklusive målinger i hjemmet. Deltagerne får refusion af rejseudgifter for at besøge ambulatoriet til screening, randomisering og afslutning af studiebesøg. Deltagerne får ingen prioritet i behandling af andre sygdomme i klinikken under denne undersøgelse. Deltagelse i denne undersøgelse er baseret på fri vilje. Deltagerne kan beholde kropsvægtsvægten og blodtryksapparatet ved afslutningen af ​​undersøgelsen.