분산형 N=1 연구: Dapagliflozin에 대한 개별 치료 반응을 평가하기 위한 실행 가능한 접근 방식. (@HOME)

이론적 해석:

지속적인 알부민뇨 증가는 당뇨병 유무에 관계없이 진행성 신장 질환 및 심혈관 질환의 강력한 위험 지표입니다. 약리학적 또는 식이요법을 통한 치료 첫 달의 알부민뇨 감소 정도는 장기간(3~4년) 신장 또는 심혈관 보호 정도와 상관관계가 있습니다. 요중 알부민 배설을 감소시키기 위한 다양한 치료법에도 불구하고 많은 환자에서 잔류 알부민뇨가 지속됩니다. 일부 환자의 높은 잔류 알부민뇨는 적어도 부분적으로 현재 치료법(예: ACE 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제)에 대한 차선의 반응으로 설명됩니다.

다파글리플로진은 나트륨-포도당 수송 억제제이며 근위세뇨관에서 포도당의 재흡수를 억제합니다. 이로 인해 제2형 당뇨병 환자의 공복 혈당과 HbA1c가 감소합니다. 또한, 다파글리플로진 투여는 혈압과 체중을 감소시키고 이뇨 효과를 시사하는 헤마토크릿의 증가를 유발합니다. 이전 연구에서도 제2형 당뇨병 환자에 대한 다파글리플로진의 알부민뇨 감소 효과가 입증되었습니다.

다파글리플로진이 모집단 수준에서 신장 기능 저하의 진행을 현저히 늦추고 심혈관 결과를 감소시키지만, 무작위 병행 그룹 시험에서는 개별 환자 사이에서 다파글리플로진에 대한 반응에 현저한 차이가 있음을 시사했습니다. 설계상, 무작위 병렬 그룹 위약 대조 임상 시험은 모집단 수준에서 새로운 중재의 효능을 테스트하지만 개인에 대한 약물의 효능을 평가하지는 않습니다. 환자 간 반응에는 차이가 있지만 병행 그룹 시험에서는 이러한 변화가 약물 반응의 실제 변화인지, 측정 또는 시간적 무작위 변화인지에 대한 결론을 내릴 수 없습니다. 따라서 우리는 개별 약물 반응을 확인하기 위해 반복 투여를 통한 교차 시험(즉, 일련의 N=1 시험)을 제안합니다. 특히 이 설계를 통해 개인 수준에서 약물 효능과 안전성을 평가할 수 있습니다.

목표:

• 1차: 소변 알부민-크레아티닌 비율(UACR)에서 SGTL2 억제제 다파글리플로진에 대한 개별 반응을 확인하기 위해
• 2차: 수축기 혈압, 체중, eGFR, 공복 혈장 포도당에서 SGLT2 억제제 다파글리플로진에 대한 개별 반응을 확인합니다.

연구 설계:

무작위 위약 대조 이중 맹검 교차 N=1 시험. 자격을 갖춘 참가자가 심사에 초대됩니다. 스크리닝 방문 후 적격 환자는 다파글리플로진 1주 치료 2회와 위약 1주 치료 2회로 구성된 교차 연구에 무작위 순서로 배정되고 휴약 기간이 1주가 됩니다. 교차 효과를 피하기 위해 모든 치료 기간 사이에. 환자가 다파글리플로진 10mg에 노출된 이전 연구에 따르면, UACR, 혈압, 체중, eGFR 및 혈장 포도당에 대한 다파글리플로진의 효과는 1주 후에 완전히 나타났으며 약물 중단 후 4일 후에 기준선으로 돌아왔습니다. 따라서 1주간의 치료 후 1주간의 휴약 기간이 치료 효과를 확인하기에 충분하다고 간주됩니다.

연구 인구:

1차 또는 2차 의료에서 ​​치료를 받고 있는 UACR >20mg/g(2.26mg/mmol)의 제2형 당뇨병 성인 남성 및 여성 환자. 피험자는 일반의 진료 및 Almelo의 Ziekenhuisgroep Twente 내과의 외래 진료소를 통해 모집됩니다.

간섭:

다파글리플로진 10mg/일

참여, 혜택 및 그룹 관련성과 관련된 부담과 위험의 성격과 정도:

다파글리플로진의 유효성과 안전성은 25,000명 이상의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 다수의 병행 무작위 대조 임상시험을 통해 확립되었습니다. 요로 감염과 생식기 감염이 가장 자주 보고되는 부작용입니다. 다파글리플로진은 설포닐우레아 유도체 및 인슐린과 달리 체중을 감소시킵니다.

참가자는 3회(예: 선별검사 방문, 두 번째 방문, 연구 종료 방문) 외래 진료소를 방문하고 집에서 체중과 혈압을 기록하고 집에서 혈액과 소변을 수집해야 합니다.

혈압과 체중은 보행용 장치(각각 Withings BPM Connect 및 Withings Body+)를 사용하여 참가자가 집에서 측정합니다. 참가자들은 각각 28일과 40일 동안 하루에 한 번씩 혈압과 체중을 측정했다. BD Microtainer® 접촉 활성화 랜싯(총 22일에 하루에 한 번)을 사용하여 참가자가 집에서 모세혈관 혈액 샘플을 채취합니다. 손가락으로 찔러 모세혈관 혈액을 채취하도록 설계된 Hem-Col® 장치를 사용하여 혈액을 채취합니다. 환자가 혈액 수집 절차에 편안함을 느낄 수 있도록, 숙련된 실험실 기술자의 감독 하에 두 번째 방문 동안 먼저 연구 현장에서 모세혈관 혈액 샘플을 수집합니다. 모세혈관의 임상 화학 평가를 정맥혈 샘플에서 측정된 것과 비교하기 위해 두 번째 방문 중에도 정맥혈 샘플을 채취합니다(NL70447.100.19). 참가자들은 집에서 손가락으로 혈액 샘플을 채취하여 실험실로 보내야 합니다. 참가자는 작은 튜브에 분산된 소변 수집이 가능한 PeeSpot® 장치(총 40일에 하루에 한 번)를 통해 아침 첫 빈뇨 샘플을 수집합니다. 소변 튜브와 혈액 샘플은 일반 우편으로 검사실로 발송됩니다. 다른 침습적 측정은 실행되지 않습니다.

N=1 연구의 장점은 개입의 효능이 실제 참가자를 대상으로 심사된다는 것입니다. 다파글리플로진은 현재 네덜란드에서 시판되고 있으며 eGFR>45mL/min/1.73m2인 제2형 당뇨병 환자에게 권장됩니다. 다파글리플로진에 대해 만족스러운 반응을 보이고 특성이 임상 실습에서 다파글리플로진을 처방할 수 있는 기준을 충족하는 환자에게는 연구 후에 다파글리플로진을 투여하도록 제안됩니다. 조만간 다파글리플로진의 적응증이 eGFR 25~45mL/min/1.73m2 환자로 확대될 것으로 예상된다. 이런 일이 발생하면 이들 환자는 실제로 라벨에 따라 치료를 받을 수도 있습니다.

참가자의 예상 투자 시간은 집에서 측정하는 시간을 포함해 20시간입니다. 참가자는 선별검사, 무작위 배정 및 연구 종료 방문을 위해 외래 진료소를 방문하는 데 드는 여행 비용을 배상받습니다. 참가자는 본 연구 기간 동안 진료소에서 다른 질병을 치료할 때 우선권을 받지 않습니다. 본 연구에 대한 참여는 자유 의지에 따라 이루어집니다. 참가자는 연구가 끝날 때 체중계와 혈압 장치를 보관할 수 있습니다.