Gedecentraliseerde N=1-studie: een haalbare aanpak om de individuele therapierespons op Dapagliflozine te evalueren. (@HOME)

Reden:

Aanhoudend verhoogde albuminurie is een sterke risicomarker voor progressieve nierziekten en hart- en vaatziekten bij patiënten met of zonder diabetes. De mate van vermindering van albuminurie in de eerste maanden van behandeling met farmacologische interventies of dieetinterventies correleert met de mate van langdurige (3 tot 4 jaar) nier- of cardiovasculaire bescherming. Ondanks de verschillende beschikbare behandelingen om de uitscheiding van albumine via de urine te verminderen, blijft de resterende albuminurie bij veel patiënten bestaan. De hoge resterende albuminurie bij een deel van de patiënten wordt op zijn minst gedeeltelijk verklaard door een suboptimale respons op de huidige behandelingen (d.w.z. ACE-remmers of angiotensinereceptorblokkers).

Dapagliflozine is een natrium-glucosetransportremmer en remt de reabsorptie van glucose in de proximale tubulus. Dit leidt tot een afname van de nuchtere plasmaglucose en HbA1c bij patiënten met type 2-diabetes. Bovendien veroorzaakt de toediening van dapagliflozine een verlaging van de bloeddruk en het lichaamsgewicht en een verhoging van de hematocriet, hetgeen wijst op een diuretisch effect. Eerdere studies hebben ook de albuminurie-verlagende effecten van dapagliflozine aangetoond bij patiënten met diabetes mellitus type 2.

Hoewel dapagliflozine de progressie van de achteruitgang van de nierfunctie aanzienlijk vertraagt ​​(en de cardiovasculaire uitkomsten vermindert) op populatieniveau, hebben gerandomiseerde onderzoeken met parallelle groepen een duidelijke variatie in de respons op dapagliflozine tussen individuele patiënten gesuggereerd. Door hun opzet testen gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische onderzoeken met parallelle groepen de werkzaamheid van nieuwe interventies op populatieniveau, maar beoordelen ze niet de werkzaamheid van een geneesmiddel voor het individu. Hoewel er variatie is in de respons tussen patiënten, laat het parallelle groepsonderzoek geen conclusies toe over de vraag of deze variatie een echte variatie in de respons op het geneesmiddel is, of een meting of een tijdelijke willekeurige variatie. We stellen daarom een ​​cross-over-onderzoek voor met herhaalde toediening (d.w.z. een reeks N=1-onderzoeken) om de individuele geneesmiddelrespons vast te stellen. Dit ontwerp maakt specifiek de beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van geneesmiddelen op individueel niveau mogelijk.

Doelstellingen:

• Primair: Om de individuele respons op de SGTL2-remmer dapagliflozine in de albumine-creatinine-ratio (UACR) in de urine te bepalen
• Secundair: Om de individuele respons op de SGLT2-remmer dapagliflozine te bepalen in: systolische bloeddruk, lichaamsgewicht, eGFR, nuchtere plasmaglucose

Studieontwerp:

Gerandomiseerde, placebogecontroleerde dubbelblinde cross-over N=1 studie. In aanmerking komende deelnemers worden uitgenodigd voor screening. Na een screeningbezoek worden de in aanmerking komende patiënten willekeurig toegewezen aan een cross-overonderzoek bestaande uit twee perioden van behandeling van 1 week met dapagliflozine en twee perioden van behandeling van 1 week met placebo, in willekeurige volgorde met een wash-outperiode van 1 week. tussen elke behandelingsperiode om cross-overeffecten te voorkomen. Gebaseerd op een eerder onderzoek waarbij patiënten werden blootgesteld aan dapagliflozine 10 mg, waren de effecten van dapagliflozine op UACR, bloeddruk, lichaamsgewicht, eGFR en plasmaglucose volledig aanwezig na 1 week en keerden terug naar de uitgangswaarde 4 dagen na stopzetting van het geneesmiddel. Daarom wordt een behandeling van één week gevolgd door een wash-out van één week voldoende geacht om behandelingseffecten te detecteren.

Studiepopulatie:

Volwassen mannelijke en vrouwelijke patiënten met UACR >20 mg/g (2,26 mg/mmol) met diabetes mellitus type 2, behandeld in de eerste of tweede lijn. De werving van proefpersonen vindt plaats via huisartsenpraktijken en via de polikliniek van de afdeling Interne Geneeskunde van Ziekenhuisgroep Twente, Almelo.

Interventie:

Dapagliflozine 10 mg/dag

Aard en omvang van de lasten en risico’s die verbonden zijn aan deelname, voordeel en verbondenheid met de groep:

De werkzaamheid en veiligheid van dapagliflozine zijn vastgesteld in meerdere parallelle, gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken waarbij meer dan 25.000 patiënten met type 2-diabetes betrokken waren. Urineweginfecties en genitale infecties zijn de meest gemelde bijwerkingen. Dapagliflozine vermindert het lichaamsgewicht, in tegenstelling tot sulfonylureumderivaten en insuline.

Deelnemers bezoeken de polikliniek drie keer (een screeningsbezoek, een tweede bezoek en een eindeonderzoeksbezoek) en moeten thuis hun lichaamsgewicht en bloeddruk registreren en thuis bloed en urine verzamelen.

Bloeddruk en lichaamsgewicht worden door de deelnemers thuis gemeten met behulp van ambulante apparaten (respectievelijk Withings BPM Connect en Withings Body+). Deelnemers meten hun bloeddruk en lichaamsgewicht één keer per dag, respectievelijk gedurende 28 en 40 dagen. Capillair bloed wordt door de deelnemers thuis afgenomen met behulp van een BD Microtainer® Contact-Activated Lancet (eenmaal daags, gedurende 22 dagen in totaal). Bloed wordt afgenomen met het Hem-Col®-apparaat, dat is ontworpen om capillair bloed op te vangen dat met een vingerprik wordt afgenomen. Om patiënten vertrouwd te maken met de bloedafnameprocedures, verzamelen ze tijdens het tweede bezoek eerst een capillair bloedmonster op de onderzoekslocatie onder toezicht van getrainde laboratoriumtechnici. Tijdens het tweede bezoek zal ook een veneus bloedmonster worden afgenomen om de klinisch-chemische beoordelingen in capillair bloed te vergelijken met die gemeten in veneuze bloedmonsters (NL70447.100.19). Deelnemers wordt gevraagd om thuis bloedmonsters af te nemen door middel van een vingerprik en de monsters naar het laboratorium te sturen. Deelnemers verzamelen de eerste ochtend urinemonsters via het PeeSpot®-apparaat (eenmaal daags gedurende 40 dagen in totaal), wat gedecentraliseerde urineverzameling in een klein buisje mogelijk maakt. De urinebuisjes en bloedmonsters worden per post naar het laboratorium verzonden. Er zullen geen andere invasieve metingen worden uitgevoerd.

Het voordeel van een N=1 onderzoek is dat de effectiviteit van de interventie voor de daadwerkelijke deelnemer wordt beoordeeld. Dapagliflozine is momenteel in Nederland op de markt en wordt aanbevolen bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en een eGFR >45 ml/min/1,73m2. Patiënten die een bevredigende respons op dapagliflozine vertonen en wier kenmerken voldoen aan de criteria op grond waarvan dapagliflozine in de klinische praktijk kan worden voorgeschreven, wordt aangeboden om na het onderzoek dapagliflozine te krijgen. Verwacht wordt dat de indicatie voor dapagliflozine in de nabije toekomst zal worden uitgebreid naar patiënten met een eGFR van 25-45 ml/min/1,73m2. Als dit gebeurt, kunnen deze patiënten in de praktijk ook on-label worden behandeld.

De verwachte tijdsinvestering voor deelnemers bedraagt ​​20 uur, inclusief metingen aan huis. Deelnemers ontvangen restitutie van de reiskosten om de polikliniek te bezoeken voor de screening, randomisatie en einde studiebezoek. Deelnemers krijgen tijdens dit onderzoek geen voorrang bij de behandeling van andere ziekten in de kliniek. Deelname aan dit onderzoek gebeurt op vrijwillige basis. Deelnemers mogen de weegschaal en het bloeddrukapparaat aan het einde van het onderzoek houden.