Estudo descentralizado N=1: uma abordagem viável para avaliar a resposta individual da terapia à dapagliflozina. (@HOME)

Justificativa:

O aumento persistente da albuminúria é um forte marcador de risco para doença renal progressiva e doença cardiovascular em pacientes com ou sem diabetes. O grau de redução da albuminúria nos primeiros meses de tratamento com intervenção farmacológica ou dietética correlaciona-se com o grau de proteção renal ou cardiovascular a longo prazo (3 a 4 anos). Apesar dos vários tratamentos disponíveis para diminuir a excreção urinária de albumina, a albuminúria residual persiste em muitos pacientes. A elevada albuminúria residual numa proporção de pacientes é, pelo menos em parte, explicada pela resposta abaixo do ideal aos tratamentos atuais (isto é, inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina).

A dapagliflozina é um inibidor do transporte de sódio-glicose e inibe a reabsorção de glicose no túbulo proximal. Isto leva a uma diminuição da glicemia de jejum e da HbA1c em pacientes com diabetes tipo 2. Além disso, a administração de dapagliflozina causa diminuição da pressão arterial e do peso corporal e aumento do hematócrito sugestivo de efeito diurético. Estudos anteriores também demonstraram os efeitos redutores da albuminúria da dapagliflozina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

Embora a dapagliflozina reduza significativamente a progressão do declínio da função renal (e reduza os resultados cardiovasculares) a nível populacional, ensaios clínicos randomizados de grupos paralelos sugeriram uma variação acentuada na resposta à dapagliflozina entre pacientes individuais. Por definição, ensaios clínicos randomizados de grupos paralelos controlados por placebo testam a eficácia de novas intervenções em nível populacional, mas não avaliam a eficácia de um medicamento para o indivíduo. Embora haja variação na resposta entre os pacientes, o ensaio em grupo paralelo não permite concluir se esta variação é uma variação verdadeira na resposta ao medicamento, ou medição ou variação aleatória temporal. Propomos, portanto, um ensaio cruzado com administração repetida (ou seja, uma série de ensaios N = 1) para verificar a resposta individual ao medicamento. Este projeto permite especificamente a avaliação da eficácia e segurança do medicamento em nível individual.

Objetivos.

• Primário: Para determinar a resposta individual ao inibidor de SGTL2 dapagliflozina na relação albumina/creatinina na urina (UACR)
• Secundário: Para determinar a resposta individual ao inibidor de SGLT2 dapagliflozina em: pressão arterial sistólica, peso corporal, TFGe, glicemia plasmática em jejum

Design de estudo:

Ensaio N = 1 randomizado, duplo-cego, cruzado, controlado por placebo. Os participantes elegíveis serão convidados para a triagem. Após uma visita de triagem, os pacientes elegíveis serão aleatoriamente designados para um estudo cruzado que consiste em dois períodos de tratamento de 1 semana com dapagliflozina e dois períodos de tratamento de 1 semana com placebo em ordem aleatória com um período de eliminação de 1 semana. entre cada período de tratamento para evitar efeitos cruzados. Com base em um estudo anterior onde os pacientes foram expostos a dapagliflozina 10 mg, os efeitos da dapagliflozina na UACR, pressão arterial, peso corporal, TFGe e glicose plasmática estavam totalmente presentes após 1 semana e retornaram aos valores basais 4 dias após a descontinuação do medicamento. Portanto, um tratamento de 1 semana seguido de uma pausa de 1 semana é considerado suficiente para detectar os efeitos do tratamento.

População do estudo:

Pacientes adultos do sexo masculino e feminino com UACR >20 mg/g (2,26 mg/mmol) com diabetes mellitus tipo 2 tratados em cuidados de saúde primários ou secundários. Os indivíduos serão recrutados por meio de consultórios de clínica geral e por meio do ambulatório do Departamento de Medicina Interna do Ziekenhuisgroep Twente, Almelo.

Intervenção:

Dapagliflozina 10 mg/dia

Natureza e extensão do fardo e dos riscos associados à participação, benefícios e relacionamento com o grupo:

A eficácia e segurança da dapagliflozina foram estabelecidas em vários ensaios clínicos randomizados paralelos envolvendo mais de 25.000 pacientes com diabetes tipo 2. Infecções do trato urinário e infecções genitais são os efeitos colaterais relatados com mais frequência. A dapagliflozina reduz o peso corporal, ao contrário dos derivados da sulfonilureia e da insulina.

Os participantes visitam o ambulatório em três ocasiões (ou seja, uma consulta de triagem, uma segunda consulta e uma consulta de final de estudo) e devem registrar o peso corporal e a pressão arterial em casa e coletar sangue e urina em casa.

A pressão arterial e o peso corporal são medidos em casa pelos participantes por meio de dispositivos ambulantes (Withings BPM Connect e Withings Body+, respectivamente). Os participantes medem a pressão arterial e o peso corporal uma vez ao dia durante 28 e 40 dias no total, respectivamente. O sangue capilar será coletado em casa pelos participantes usando uma lanceta ativada por contato BD Microtainer® (uma vez ao dia durante 22 dias no total). O sangue é coletado com o dispositivo Hem-Col®, projetado para coletar sangue capilar coletado com uma picada no dedo. Para deixar os pacientes confortáveis ​​com os procedimentos de coleta de sangue, eles primeiro coletam uma amostra de sangue capilar no local do estudo durante a segunda visita, sob supervisão de técnicos de laboratório treinados. Uma amostra de sangue venoso também será coletada durante a segunda visita, a fim de comparar as avaliações de química clínica no sangue capilar com aquelas medidas em amostras de sangue venoso (NL70447.100.19). Os participantes serão solicitados a coletar amostras de sangue em casa por meio de uma picada no dedo e enviar as amostras ao laboratório. Os participantes coletarão amostras da primeira urina matinal por meio do dispositivo PeeSpot® (uma vez ao dia durante 40 dias no total), que permite a coleta descentralizada de urina em um pequeno tubo. Os tubos de urina e as amostras de sangue serão enviados por correio normal ao laboratório. Nenhuma outra medição invasiva será executada.

A vantagem de um estudo N=1 é que a eficácia da intervenção é avaliada para o participante real. A dapagliflozina é atualmente comercializada na Holanda e recomendada em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e TFGe>45 mL/min/1,73m2. Pacientes que apresentam resposta satisfatória à dapagliflozina e cujas características atendem aos critérios segundo os quais a dapagliflozina pode ser prescrita na prática clínica são oferecidos para receber dapagliflozina após o estudo. Espera-se que a indicação da dapagliflozina seja ampliada para pacientes com TFGe 25-45 mL/min/1,73m2 em um futuro próximo. Se isso ocorrer, esses pacientes também poderão ser tratados na prática.

O investimento de tempo previsto para os participantes é de 20 horas, incluindo medições em casa. Os participantes recebem restituição dos custos de viagem para visitar o ambulatório para triagem, randomização e visita de final de estudo. Os participantes não recebem prioridade no tratamento de outras doenças na clínica durante este estudo. A participação neste estudo é baseada no livre arbítrio. Os participantes podem manter a balança de peso corporal e o aparelho de pressão arterial ao final do estudo.