再発性および/または難治性のCD19陽性B細胞悪性腫瘍の治療における代謝的に武装したCD19 CAR-T細胞（メタ10-19）の安全性と有効性 臨床研究

包含基準:

1. 対象年齢：生後6ヶ月から18歳まで、男女問わず。
2. 患者またはその保護者は自発的にインフォームドコンセントに署名しました。

3. 再発性または難治性の CD19 陽性 B 細胞血液悪性腫瘍の患者:

   1. 再発または難治性の B-ALL (以下の条件のいずれかを満たす):

      • 初回寛解後 30 か月以内に再発し、フローサイトメトリーで確認された骨髄形態における始原細胞 (リンパ芽球および前リンパ球) が 5% を超える患者。
      • 最初の寛解から 30 か月後に再発し、完全寛解に達しないか、標準化された寛解導入療法を 1 コース行った後に早期治療に対する反応が不十分な患者。
      • 同種造血幹細胞移植 (HSCT) 後に再発した患者は、HSCT 後 3 か月後にスクリーニングを受けなければなりません。
      • 標準化された化学療法後にCRを達成できない患者、または3か月の化学療法後に骨髄に1%を超える微小残存病変（MRD）を有する患者。
      • 少なくとも 2 種類のチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) による治療後に CR または再発を達成していないフィラデルフィア染色体陽性 (Ph+) 患者。
      • 同種造血幹細胞移植の対象者として適さない患者。

   2. 再発性または難治性の CD19+ B-NHL (以下の条件のいずれかを満たす):

      • CD20抗体（リツキシマブなど）と少なくとも2つの化学療法レジメンで治療を受けている患者。そのうちの1レジメンにはアントラサイクリン系薬剤が含まれる必要がある。
      • これらの治療後、患者は疾患の安定（SD）（SD期間が12か月以内）または疾患の進行を経験しました。
      • 自家/同種HSCT後に再発した患者、またはHSCTの対象外となる患者。
      • 二次治療に反応しないダブルヒットおよびトリプルヒットリンパ腫の患者。
4. 免疫組織化学またはフローサイトメトリーによって陽性の CD19 発現が確認された。
5. 以前の CD19-CAR T 細胞療法が失敗した参加者の場合: 参加者が最後の CD19-CAR T 細胞療法を受けてから少なくとも 30 日が経過している。
6. ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫の初期評価、病期分類、反応評価の推奨事項（2014年版）に従って、ベースライン時に少なくとも1つの測定可能な病変が存在する。
7. 平均余命は12週間以上。
8. ECOG ≤ 1。

9. 臓器の機能:

   1. 全血球計算 (CBC) 検査結果は、アフェレーシス前 24 時間以内に以下の基準を満たしている必要があります (検査前 7 日以内に血液/血小板輸血、細胞増殖因子 (組換えエリスロポエチンを除く) およびその他の支持療法を避けてください)。

      • リンパ球絶対数（ALC）≧0.5×10^9 /L（ブリッジング化学療法を受けている患者を除く）。
      • 血小板 (PLT) ≥ 25×10^9 /L。
      • ヘモグロビン (Hb) ≥ 70.0 g/L

   2. 血液生化学:

      • 血清クレアチニン (Scr) ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN)、またはクレアチニン クリアランス (Ccr) ≥ 40 mL/min (Cockcroft-Gault 式を使用して計算)。
      • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 2.5×ULN。
      • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 2.5×ULN。
      • 総ビリルビン (TBIL) ≤ 2×ULN; TBIL ≤ 3x ULN および直接ビリルビン (DBIL) ≤ 1.5x ULN のギルバート・ミューレングラハト症候群の患者が含まれる場合があります。
      • アミラーゼ (AMY) およびリパーゼ (LPS) ≤ 1.5×ULN。
      • アルカリホスファターゼ (ALP) ≤ 2.5×ULN。
      • 骨または肝臓に転移がある場合は、AST、ALT、ALP ≤ 5×ULN。
   3. プロトロンビン時間 (PT) は 4 秒以内に延長され、フィブリノーゲンは 1 g/L 以上、活性化部分トロンボプラスチン時間 (APTT) は 1.5×ULN 未満でした。
   4. 肺機能: 呼吸困難 ≤ CTCAE グレード 1、および周囲空気での血中酸素飽和度 (SaO2) ≥ 91%。
10. 血行動態の安定性は、心エコー検査または多チャンネル放射性核種血管造影法（MUGA）により左心室駆出率（LVEF）≧45％で判定されました。

11. 以下の薬を服用している患者は、以下の基準を満たしている必要があります。

    1. ステロイド：ステロイドの治療用量は、Meta10-19 注入の 2 週間前に中止する必要があります。 ただし、ヒドロコルチゾンまたはその同等物を 6-12mg/mm^2/日未満で使用する場合、ステロイドの生理学的代替用量は許可されます。
    2. 免疫抑制剤: 免疫抑制剤はインフォームドコンセントに署名する前に 4 週間以上中止する必要があります。
    3. プレコンディショニング化学療法以外の抗増殖療法は、Meta10-19 注入前の 2 週間以内に中止する必要があります。
    4. 中枢神経系（CNS）疾患の治療は、Meta10-19 注入（例：髄腔内メトトレキサート）の 1 週間前に中止する必要があります。
12. 研究者らの判断によると、以前の治療による毒性から回復した患者、つまりCTCAE毒性グレードが1未満である患者（短期間では回復不可能とみなされる、脱毛などのグレード2以下の特異的毒性は除く）研究者らによる）は、治療前化学療法およびCAR-T細胞療法を受けるのに適しています。
13. 患者はアフェレーシスまたは末梢血採取のために適切な静脈アクセスを備えている必要があり、血球分離に対する他の禁忌はありません。

除外基準:

1. -CNS白血病以外の中枢神経系（CNS）疾患、例えば発作性疾患、脳血管虚血/出血、認知症、小脳疾患、またはCNSが関与する自己免疫疾患の病歴のある患者。
2. -Meta10-19注入前の2週間以内にプレコンディショニング化学療法以外の化学療法を受けた患者。
3. 登録前30日以内に他の臨床試験に参加した患者。
4. 活動性B型肝炎（B型肝炎表面抗原またはB型肝炎コア抗体陽性、B型肝炎ウイルスDNAレベル＞1000コピー/mlを伴う）またはC型肝炎（HCV RNA陽性）の患者。
5. HIV抗体または梅毒トレポネーマ抗体が陽性の患者。
6. 制御されていない急性生命を脅かす細菌、ウイルス、または真菌感染症を患っている患者（例、Meta10-19注入前72時間以内の血液培養陽性）。
7. 登録前6か月以内に不安定狭心症および/または心筋梗塞を患っている患者。

8. 他の悪性腫瘍の病歴を持つ患者は、以下の条件の下で登録の資格がある場合があります。

   1. 適切に治療された基底細胞癌または扁平上皮癌（インフォームドコンセントに署名する前に適切な創傷治癒が必要）。
   2. 治療を受けた子宮頸がんまたは乳がんの上皮内がん（DCIS）は、インフォームドコンセントに署名する前の少なくとも 3 年間、再発の兆候を示していません。
   3. 原発悪性腫瘍が完全に切除され、5 年以上完全寛解している。
9. 活動性の神経自己免疫または炎症状態（ギリアン・バレー症候群、筋萎縮性側索硬化症など）を患っている患者。
10. 研究者がこの臨床研究への登録に不適当と判断した他の症状を有する患者。