A metabolikusan felfegyverzett CD19 CAR-T sejtek (Meta10-19) biztonsága és hatékonysága a visszaeső és/vagy refrakter CD19-pozitív B-sejtes hematológiai rosszindulatú daganatok kezelésében Klinikai kutatás

Bevételi kritériumok:

1. Korhatár: 6 hónapostól 18 éves korig, férfiaknak és nőknek egyaránt.
2. A beteg vagy gondviselője önként írta alá a tájékozott beleegyező nyilatkozatot.

3. Kiújult vagy refrakter CD19-pozitív B-sejtes hematológiai rosszindulatú daganatokban szenvedő betegek:

   1. Kiújult vagy refrakter B-ALL (a következő feltételek egyikének megfelel):

      • Azok a betegek, akik a kezdeti remissziót követő 30 hónapon belül visszaesnek, és a csontvelő morfológiájában >5% őssejtek (limfoblaszt és prolimfocita) találhatók, áramlási citometriával igazolva.
      • Olyan betegek, akik a kezdeti remisszió után 30 hónappal visszaesnek, és nem értek el teljes remissziót, vagy nem reagálnak a korai kezelésre egy standardizált indukciós terápia után.
      • Azok a betegek, akik allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) után kiújulnak, és a HSCT után 3 hónappal szűrésen kell átesni.
      • Azok a betegek, akik nem értek el CR-t a standardizált kemoterápia után, vagy akiknél 3 hónapos kemoterápia után több mint 1%-os minimális reziduális betegségük (MRD) van a csontvelőben.
      • Philadelphia-kromoszóma-pozitív (Ph+) betegek, akiknél legalább két tirozin-kináz-inhibitorral (TKI) végzett kezelés után nem érik el a CR-t vagy a visszaesést.
      • Olyan betegek, akik nem alkalmasak allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációra.

   2. Kiújult vagy refrakter CD19+ B-NHL (a következő feltételek egyikének megfelel):

      • Olyan betegek, akiket CD20 antitestekkel (például rituximabbal) és legalább két kemoterápiás kezeléssel kezeltek, amelyek közül az egyiknek antraciklineket kell tartalmaznia.
      • E kezelések után a betegek stabil betegséget (SD) (SD időtartama ≤12 hónap) vagy a betegség progresszióját tapasztalták.
      • Azok a betegek, akik az auto/allo-HSCT után visszaesnek, vagy nem jogosultak HSCT-re.
      • Dupla- és tripla-hit limfómában szenvedő betegek, akik nem reagálnak a második vonalbeli kezelésre.
4. Pozitív CD19 expresszió immunhisztokémiával vagy áramlási citometriával megerősítve.
5. Azok a résztvevők, akiknél a korábbi CD19-CAR T-sejt-terápia sikertelen volt: legalább 30 nap telt el azóta, hogy a résztvevő utolsó CD19-CAR T-sejt-terápiát kapott.
6. A kiinduláskor legalább egy mérhető elváltozás jelenléte a Hodgkin- és non-Hodgkin-limfómára vonatkozó kezdeti értékelési, stádium- és válaszértékelési ajánlások szerint (2014-es kiadás).
7. Várható élettartam ≥ 12 hét.
8. ECOG ≤ 1.

9. A szerv működése:

   1. A teljes vérkép (CBC) vizsgálati eredményeinek meg kell felelniük a következő kritériumoknak az aferézis előtt 24 órán belül (a vizsgálat előtt 7 napon belül kerülni kell a vér/vérlemezke transzfúziót, a sejtnövekedési faktorokat (kivéve a rekombináns eritropoetint) és az egyéb támogató kezeléseket):

      • Abszolút limfocitaszám (ALC) ≥ 0,5×10^9 /L (kivéve az áthidaló kemoterápiában részesülőket).
      • Vérlemezke (PLT) ≥ 25×10^9 /L.
      • Hemoglobin (Hb) ≥ 70,0 g/L

   2. Vér biokémia:

      • A szérum kreatinin (Scr) ≤ 1,5 × a normál felső határa (ULN), vagy a kreatinin-clearance (Ccr) ≥ 40 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva).
      • Alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 × ULN.
      • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 × ULN.
      • Összes bilirubin (TBIL) ≤ 2 × ULN; Olyan Gilbert-Meulengracht-szindrómában szenvedő betegek is bevonhatók, akiknél a TBIL ≤ 3 × ULN és a közvetlen bilirubin (DBIL) ≤ 1,5 × ULN.
      • Amiláz (AMY) és lipáz (LPS) ≤ 1,5 × ULN.
      • Alkáli foszfatáz (ALP) ≤ 2,5 × ULN.
      • Ha csont- vagy májmetasztázisok vannak jelen, az AST, ALT, ALP ≤ 5 × ULN.
   3. A protrombin idő (PT) meghosszabbodott ≤ 4 másodperccel, a fibrinogén ≥ 1 g/l, az aktivált parciális thromboplasztin idő (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
   4. Tüdőfunkció: nehézlégzés ≤ CTCAE 1. fokozat és a vér oxigénszaturációja (SaO2) ≥ 91% a környezeti levegőben.
10. A hemodinamikai stabilitást echokardiográfiával vagy többcsatornás radionuklid angiográfiával (MUGA) határoztuk meg, ahol a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 45% volt.

11. A következő gyógyszereket szedő betegeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

    1. Szteroidok: A szteroidok terápiás adagját fel kell függeszteni 2 héttel a Meta10-19 infúzió előtt. A szteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai azonban megengedettek, hidrokortizonnal vagy annak megfelelője < 6-12 mg/mm2/nap.
    2. Immunszuppresszív szerek: Minden immunszuppresszív gyógyszert le kell állítani legalább 4 héttel a beleegyezés aláírása előtt.
    3. A prekondicionáló kemoterápián kívüli antiproliferatív terápiát a Meta10-19 infúziót megelőző 2 héten belül abba kell hagyni.
    4. A központi idegrendszeri (CNS) betegségek kezelését a Meta10-19 infúzió előtt 1 héttel le kell állítani (pl. intratekális metotrexát).
12. A kutatók megállapítása szerint a korábbi kezelések toxicitásából felépült betegek, azaz a CTCAE toxicitási fokozat 1-nél kisebb (kivéve a 2-es vagy annál alacsonyabb fokú specifikus toxicitást, például a hajhullást, amelyet rövid időn belül helyrehozhatatlannak ítéltek a kutatók által) alkalmasak a kezelés előtti kemoterápia és a CAR-T sejtterápia fogadására.
13. A betegnek megfelelő vénás hozzáféréssel kell rendelkeznie az aferézishez vagy a perifériás vérvételhez, a vérsejtek elválasztásának egyéb ellenjavallatai nélkül.

Kizárási kritériumok:

1. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében a központi idegrendszeri leukémiától eltérő központi idegrendszeri (CNS) betegség szerepel, mint például görcsrohamok, cerebrovaszkuláris ischaemia/vérzés, demencia, cerebelláris betegség vagy bármilyen központi idegrendszeri érintettséggel járó autoimmun betegség.
2. Azok a betegek, akik a Meta10-19 infúziót megelőző 2 héten belül az előkondicionáló kemoterápiától eltérő kemoterápiát kaptak.
3. Azok a betegek, akik a felvételt megelőző 30 napon belül részt vettek más klinikai vizsgálatokban.
4. Aktív hepatitis B-ben szenvedő betegek (pozitív hepatitis B felületi antigénre vagy hepatitis B magantitestre, egyidejű hepatitis B vírus DNS-szintje > 1000 kópia/ml) vagy hepatitis C-ben (pozitív HCV RNS-re).
5. HIV-antitestekre vagy treponema pallidum antitestekre pozitív betegek.
6. Nem kontrollált akut, életveszélyes bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzésben szenvedő betegek (például pozitív vértenyészet ≤ 72 órával a Meta10-19 infúzió előtt).
7. Instabil angina pectorisban és/vagy szívinfarktusban szenvedő betegek a felvételt megelőző 6 hónapon belül.

8. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében más rosszindulatú daganatok szerepelnek, a következő feltételekkel vehetők igénybe:

   1. Megfelelően kezelt bazális vagy laphámsejtes karcinóma (megfelelő sebgyógyulás szükséges a beleegyezés aláírása előtt).
   2. A terápiásan kezelt méhnyak- vagy emlőrák carcinoma in situ (DCIS) a beleegyezés aláírása előtt legalább 3 évig nem mutatta a kiújulás jeleit.
   3. Az elsődleges rosszindulatú daganatot teljesen kimetszették, és ≥ 5 éve teljes remisszióban van.
9. Aktív neuroautoimmun vagy gyulladásos állapotokban (pl. Guillian-Barre-szindróma, amiotrófiás laterális szklerózis) szenvedő betegek.
10. Más betegségekben szenvedő betegek, akiket a vizsgáló alkalmatlannak ítélt a klinikai vizsgálatba való felvételre.